Investigadores del MIT descubren un nuevo sistema de edición genética para tratar enfermedades

Un equipo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) ha descubierto el primer sistema programable guiado por ARN en células eucariotas, organismos presentes en hongos, plantas y animales. En el estudio, publicado en la revista científica Nature, describen cómo el sistema de edición genética que han descubierto se basa en una proteína llamada “Fanzor”. Además, demostraron que esta utiliza el ARN como guía para apuntar al ADN con precisión y que pueden reprogramarse para editar el genoma de las células humanas. 

En la imagen se muestra un mapa Cryo-EM de una proteína Fanzor (gris, amarillo, azul claro y rosa) en complejo con ωRNA (púrpura) y su ADN objetivo (rojo). Una hebra de ADN que no es objetivo está en azul. Fuente: Laboratorio de Zhang

Una de las características de este nuevo sistema es que se administra, de forma terapéutica, más fácilmente a las células y tejidos que la tecnología CRISPR-Cas. Tanto el sistema de edición genética CRISPR-Cas como el descubierto recientemente por los investigadores del MIT, el Fanzor, están destinados a corregir mutaciones, eliminar secuencias patógenas de ADN, insertar genes terapéuticos e, incluso, activar o desactivar determinados genes. Por ese motivo, si se mejora su eficiencia, se podría convertir en una nueva tecnología valiosa para la edición del genoma humano. No hay que perder de vista que, a día de hoy, a través de la tecnología CRISPR-Cas, ya se han detectado nuevos biomarcadores potenciales del cáncer o se ha podido corregir mutaciones genéticas que causan lesiones cardiacas.

El sistema CRISPR-Cas se descubrió por primera vez en células procariotas (bacterias y otros organismos unicelulares que carecen de núcleo) y, a raíz de este hallazgo, los científicos se han preguntado durante mucho tiempo si existen sistemas similares en los eucariotas. Este nuevo estudio demuestra que los mecanismos de corte de ADN guiados por ARN están presentes en todos los reinos de la vida. "Los sistemas basados ​​en CRISPR son ampliamente utilizados y potentes porque se pueden reprogramar fácilmente para apuntar a diferentes sitios en el genoma", afirma Feng Zhang, autor principal del estudio. De hecho, añade que “este nuevo sistema es otra forma de realizar cambios precisos en las células humanas, complementando las herramientas de edición del genoma que ya tenemos”.

Objetivo: desarrollar medicamentos genéticos

Uno de los principales objetivos del laboratorio de Zhang es desarrollar medicamentos genéticos utilizando sistemas que puedan modular las células humanas dirigiéndose a genes y procesos específicos. “Hace varios años, comenzamos a preguntarnos: '¿Qué hay más allá de CRISPR? ¿Hay otros sistemas programables de ARN en la naturaleza?'”, señala Zhang.

Hace dos años, los miembros del laboratorio de Zhang descubrieron una clase de sistemas programables de ARN en células procariotas llamados OMEGA, que probablemente dieron lugar a los sistemas CRISPR-Cas. Esa investigación también destacó las similitudes entre los sistemas OMEGA, de las células procariotas, y las proteínas Fanzor, de las eucariotas. El equipo comprobó que las proteínas Fanzor utilizan un tipo de ARN conocido como ARNω para dirigirse a sitios particulares del genoma, siendo esta la primera vez que se encuentra este mecanismo en células eucariotas.

El equipo cree que los genes de estas proteínas han migrado de las células procariotas a las eucariotas a través de la llamada transferencia horizontal de genes (traspaso de material genético entre especies distintas y su perpetuación a través de sucesivas generaciones). “Estos sistemas OMEGA son más ancestrales que CRISPR y se encuentran entre las proteínas más abundantes del planeta, por lo que tiene sentido que hayan podido alternar entre procariotas y eucariotas”, indica el coautor del estudio Makoto Saito, del laboratorio de Zhang.

En busca de nuevos sistemas de edición de genes

Para explorar el potencial de Fanzor como herramienta de edición del genoma, los investigadores demostraron que puede generar inserciones y eliminaciones en sitios específicos del genoma dentro de las células humanas. Inicialmente, el sistema Fanzor era menos eficiente para cortar ADN que los sistemas CRISPR-Cas, pero mediante ingeniería sistemática, lograron introducir una combinación de mutaciones en la proteína que aumentó su actividad 10 veces. 

El equipo también analizó la estructura molecular del complejo Fanzor/ARNω. Así, observó que esta proteína comparte similitudes estructurales con la proteína CRISPR-Cas12. No obstante, también vieron que la interacción entre el ARNω y los lugares en los cuales se producen reacciones enzimáticas (que permiten el correcto funcionamiento de esta proteína) de Fanzor es más extensa. Los investigadores están convencidos en que el ARNω podría desempeñar un papel clave en este aspecto. “Estamos entusiasmados con estos conocimientos estructurales para ayudarnos a diseñar y optimizar aún más Fanzor para mejorar la eficiencia y la precisión como editor del genoma”, relata Peiyu Xu, coautor del estudio.

Al igual que los sistemas basados ​​en CRISPR, el sistema Fanzor se puede reprogramar fácilmente para apuntar a sitios específicos del genoma. Motivo de ello, el autor principal de esta investigación indica que esperan que algún día este se convierta en una nueva y poderosa tecnología de edición del genoma para aplicaciones terapéuticas y de investigación. De hecho, actualmente están en busca de nuevos sistemas de edición de genes. “La naturaleza es asombrosa. Hay tanta diversidad…”, explica Zhang. "Probablemente haya más sistemas programables de ARN. Continuaremos explorando y, con suerte, descubriremos más".

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