Por Julia Porras
17 de noviembre de 2023La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa y letal que afecta a las neuronas del cerebro y a la médula espinal, provocando la pérdida del control muscular. La Sociedad Española de Neurología (SEN) estima que la ELA tiene una incidencia en España de uno a dos nuevos casos por cada 100.000 habitantes al año. Unas 3.000 personas están afectadas en nuestro país a causa de esta enfermedad y lo peor es que la mayor parte de los pacientes fallecen en los 3-5 años siguientes al inicio de la enfermedad, principalmente, por fallo respiratorio.
Un estudio de la Universidad de Barcelona ha diseñado una potencial estrategia terapéutica para abordar esta patología que todavía no tiene tratamiento. Se trata de una trampa molecular que evita que uno de los compuestos peptídicos causantes de la ELA genética más común, el dipéptido polyGR, provoque sus efectos tóxicos en el organismo. Los resultados muestran que esta estrategia reduce la muerte de las neuronas, tanto en muestras de pacientes con ELA, como en modelos animales de la enfermedad, concretamente en la mosca del vinagre.
Una de las causas genéticas más frecuentes de la enfermedad es la mutación en el gen C9orf72, ya que se encuentra en aproximadamente el 33% de los pacientes afectados por la ELA familiar y el 5% de los afectados por la ELA esporádica en España. En estos pacientes se generan unos dipéptidos con gran cantidad de cargas positivas que generan efectos altamente tóxicos en las neuronas motoras. En la primera parte del estudio, los investigadores combinaron técnicas computacionales y experimentales para mejorar la comprensión molecular de estos dipéptidos y cómo producen este proceso patológico.
Una unión tóxica para las neuronas
Los resultados mostraron que la toxicidad de estos compuestos se debe, en parte, a que se unen al ARN ribosomal (ARNr), una molécula que participa en el proceso de traducción de la información genética y la síntesis de proteínas en la célula. “Hemos visto que estos dipéptidos, especialmente los ricos en el aminoácido arginina (poli-glicina-arginina o poly-GR), se unen a una región concreta del ARNr, afectando a la biosíntesis de ribosomas (pequeñas estructuras que se encargan de sintetizar las proteínas de nuestro organismo) y la traducción de proteínas en neuronas motoras humanas, produciendo la muerte de estas”, explica el profesor Juan Alberto Ortega Cano.
El estudio
Ante estos resultados, los investigadores diseñaron una estrategia innovadora para engañar a los dipéptidos poly-GR y reducir su toxicidad. Crearon una trampa, una molécula que imitaba la secuencia específica del ARNr con la que se unen los poly-GR durante el proceso patológico, con el objetivo de evitar así los efectos neurotóxicos de esta unión. La aplicación de esta estrategia en neuronas derivadas de tejido de pacientes in vitro y en modelos de la enfermedad (moscas del vinagre) in vivo muestran que “reduce los defectos en la biosíntesis de ribosomas en la traducción de proteínas y la toxicidad en células que expresan poly-GR, así como la muerte en motoneuronas de pacientes de ELA con mutaciones en el gen C9orf72”, detalla el investigador.
Aunque todavía queda mucha investigación por validar y comprender completamente el funcionamiento de esta estrategia, los investigadores señalan que estos resultados, prometedores, refuerzan la idea de que el uso de trampas de ARN es útil “no solamente para estudiar las interacciones ARN-proteína, sino también para proteger a las neuronas de los efectos perjudiciales de proteínas anómalas que se generan en otras enfermedades neurodegenerativas”.
Los principales autores de esta investigación internacional, publicada en la revista Science Advances, son Juan Alberto Ortega Cano, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y el Instituto de Neurociencias (UBneuro) de la UB, e Ivan Sasselli, del Centro de Física de Materiales (CSIC-UPV/EHU). También han participado investigadores de la Universidad de Zaragoza y la Northwestern University (Estados Unidos), entre otros.
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