Consiguen eliminar las mutaciones del gen KRAS, principales culpables de los crecimientos tumorales

KRAS es un gen que actúa como un interruptor molecular que se encarga de indicar a las células cuándo deben crecer y dividirse. Cuando sufre una mutación, su labor se descontrola hasta el punto de provocar crecimientos tumorales agresivos produciendo cáncer, como el de pulmón. Una enfermedad que sigue siendo la primera causa de muerte por cáncer en el mundo y cuya supervivencia a cinco años apenas supera el 20%. Un porcentaje que puede crecer gracias a un nuevo hallazgo. 

Investigadores del Centro Pfizer-Universidad de Granada (UGR)-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (Genyo) han logrado eliminar, de manera directa del ADN tumoral, las mutaciones más frecuentes del gen KRAS. Lo han conseguido en modelos preclínicos de cáncer de pulmón.

Pedro P. Medina, profesor de la Universidad de Granada e investigador en GENyO que ha liderado el grupo de expertos, ha explicado que al comenzar su investigación se plantearon eliminar la mutación en su origen genético. “De esta manera, el tumor pierde la base de su crecimiento”.

El estudio, publicado en Nature Communications, describe cómo los investigadores utilizaron una versión de gran fidelidad de CRISPR-Cas9, conocida como HiFi-Cas9. Una herramienta que permite cortar el ADN con una gran precisión, reduciendo al mínimo los errores que podrían dañar genes sanos.

Los científicos diseñaron guías moleculares capaces de identificar con exactitud las variantes mutadas KRAS G12C y G12D, distinguiéndolas de la versión normal del gen. El reto era eliminar únicamente las copias defectuosas y dejar intactas las funcionales. “Lo novedoso de nuestra aproximación es que logramos inactivar de forma precisa y programable el interruptor genético del tumor, atacándolo de forma específica sin afectar a las células sanas”, ha manifestado el doctor Medina. 

Diferentes escenarios experimentales

La estrategia fue validada en diferentes escenarios experimentales. Primero, en cultivos celulares bidimensionales y tridimensionales, donde la edición genética redujo drásticamente la viabilidad de las células tumorales portadoras de KRAS mutado. Después, en organoides derivados de pacientes, que son pequeños minitumores cultivados en laboratorio que reproducen muchas de las características del cáncer real. 

También, el equipo de investigadores probó la técnica en xenoinjertos de pacientes en ratón, un modelo considerado más realista. En este escenario, la edición con HiFi-Cas9 frenó de manera significativa el crecimiento tumoral y, en algunos casos, la eficacia fue superior a la del medicamento sotorasib; el primer inhibidor dirigido contra la mutación KRAS G12C. 

Próximos retos 

A pesar de los resultados prometedores, los autores han advertido de que todavía se trata de una prueba de concepto. “Es fundamental remarcar que no estamos hablando de una terapia lista para los pacientes. Aún hay que resolver cómo administrar de manera eficiente estas herramientas y asegurar su seguridad a largo plazo”, ha subrayado el investigador.

Los expertos han informado de que se necesitarán años de desarrollo tecnológico y validación clínica. No obstante, han insistido en que el estudio marca un hito al demostrar que es posible eliminar mutaciones clave directamente del ADN tumoral. “Esta aproximación representa un salto conceptual que podría redefinir la manera de abordar ciertos cánceres. Que hayamos podido avanzar esta terapia a modelos in vivo nos da confianza en que las herramientas de edición genética podrán convertirse en terapias reales en el futuro”, ha comentado el investigador.

Por otro lado y aunque debe confirmarse, este hallazgo podría abrir una vía para explorar cómo KRAS contribuye a la evasión del sistema inmunitario, lo que supondría avanzar hacia terapias más precisas, duraderas y personalizadas. “Lo que demostramos es que podemos apagar, de manera precisa y programable, la malignidad de genes clave que alimentan los tumores. Esta terapia experimental podría inspirar el desarrollo de tratamientos mucho más personalizados de la medicina del futuro”, ha concluido el doctor Medina.

 

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