El español que quiso ser veterinario y en la actualidad trabaja para conseguir cerebros inmunes a la metástasis

No estaba en sus planes, pero en la actualidad es uno de los referentes mundiales en la lucha contra el cáncer. Hablamos del investigador español Manuel Valiente, jefe de grupo del Laboratorio de Metástasis Cerebrales en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) que, poco después de terminar sus estudios en medicina veterinaria por la Universidad de Zaragoza, decidió dar un giro a su carrera y apostar por la investigación. Una labor con la que, como el mismo nos confiesa, no busca que pongan su nombre a una calle, sino poder aplicar sus descubrimientos para mejorar la vida de los pacientes con cáncer. “Eso es lo que me hace sentir super afortunado”.

Desde su laboratorio del CNIO, Valiente y su equipo de más de 20 personas trabajan diariamente para acabar con la metástasis cerebral, que sigue cobrándose muchísimas vidas en todo el mundo.

¿Qué hace un veterinario en el CNIO?

Son casualidades. Yo soy uno de esos científicos que nunca pensó que iba a serlo. No estaba en mis planes. Siempre quise estudiar medicina veterinaria, pero luego empecé a hacer prácticas en pequeñas clínicas y el problema que vi era que había que saber mucho de muchas cosas, pero la profundidad era poca. Entonces empecé a valorar otras opciones y, en un período en el que estaba un poco perdido, di con un laboratorio del Instituto de Neurociencias de Alicante. Fue hacer la entrevista y darme cuenta de que eso sí me apasionaba. A partir de ahí hice un doctorado en neurociencias y desde entonces vengo trabajando en el cerebro, que me apasiona.

¿Qué es lo mejor de su trabajo?

Hay dos partes. Y las dos son igual de importantes porque se complementan. Una, que tratamos de entender lo que no conocemos, procesos biológicos que son fascinantes. La otra es el cómo. Cómo lo aplicamos para entender una enfermedad y, por tanto, cómo podemos tratar enfermedades que hoy en día o no tienen cura o los tratamientos son mejorables. Esa combinación de poder descubrir y luego poder aplicar esos descubrimientos para mejorar la vida de los pacientes con cáncer me hace sentir super afortunado.

¿Siente cierta responsabilidad sobre sus hombros?

Sí. En el laboratorio tratamos de tener siempre en mente a los pacientes, de no perder de vista que lo que estamos haciendo aquí es la esperanza de mucha gente y de los pacientes que vendrán. Tenemos la responsabilidad de ser inteligentes y sagaces a la hora de estudiar un proceso que es fascinante desde el punto de vista de la biología, pero siempre siendo conscientes que lo que hagamos o no, de lo que elijamos o no, nos puede llevar a tener un fármaco que pueda llegar a los hospitales. Y esa es una de las motivaciones principales.

Lidera el Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). ¿En qué trabajan concretamente?

Tratamos de entender el proceso de metástasis, pero centrándonos en la parte final, es decir, cuando esas células de cáncer que surgen en un tumor primario (mama o pulmón), envía células por el torrente sanguíneo y algunas son capaces de entrar en el cerebro y poco a poco colonizar este órgano. Tratamos de entender cuáles son las estrategias que utiliza esa célula cancerígena que ha tenido que solventar un montón de procesos limitantes para llegar al cerebro, pero que le quedan muchas cosas por solucionar para poder adaptarse a este órgano. Estudiamos cómo interacciona, por ejemplo, con diferentes células del propio cerebro para ganárselas y utilizarlas para su propio beneficio. Y ahí hemos descubierto nuevas maneras de tratar la metástasis cerebral, no usando medicamentos que directamente atacan a la célula cancerígena, sino usando medicamentos que atacan a estas ayudas que recibe la célula cancerígena de componentes del propio cerebro y que modifica para su propio beneficio. Cortando esa comunicación, hacemos que la vía de esa célula cancerígena sea más complicada.

Este es, precisamente, el último trabajo publicado por parte de su equipo… ¿En qué consiste?

Hemos encontrado que la metástasis cerebral tiene ayuda de una célula del cerebro, que es normal y fundamental para que funcione bien: el astrocito, crucial para el cerebro pero que, cuando hay una metástasis, algunas se alteran por la presencia del tumor y empiezan a activar vías de señalización que no deberían activar cambiando su comportamiento. Ese astrocito, que inicialmente tiene una función de protección, acaba transformándolo en una función protectora para el tumor. Forma como una especie de barrera alrededor de él que impide que el sistema inmunitario que le ataca pueda hacerlo. Hemos encontrado cuáles son los mecanismos por los que el astrocito habla con el sistema inmune para frenarlo. Y al cortar ese freno, el sistema inmune puede atacar mejor al tumor. Esto se ha traducido en una nueva estrategia de inmunoterapia para que funcione mejor en metástasis cerebral.

Si todo va bien ¿cuándo podrá estar disponible para los pacientes?

Es complicado dar una fecha. Ahora mismo está en fase II, que tiene que acabar, luego pasaría a fase III, que implica un mayor número de pacientes. Ya sería un ensayo mucho más grande en el que hay que encontrar un grupo de pacientes homogéneo. Algo no sencillo ya que esta es una enfermedad que tiene muchas caras diferentes. A eso hay que sumarle el tiempo que lleve el ensayo. A lo mejor en unos 5 u 8 años.

Se dice que el cerebro es el órgano más desconocido del cuerpo humano. ¿Esto hace que sea más complejo a la hora de investigar enfermedades como el cáncer?

Efectivamente es muy desconocido y, de hecho, hasta hace poco, los estudios de tumores cerebrales ignoraban la funcionalidad cerebral. Es decir, cuando alguien tiene un tumor en el cerebro, la presencia de ese tumor o metástasis va a tener un impacto negativo sobre la función del órgano. Esto se ha ignorado durante mucho tiempo y solo en los últimos ocho años ha empezado a haber trabajos que abordan esta interacción entre los tumores, las metástasis y la comunicación neuronal, y se están viendo cosas fascinantes que están generando una nueva disciplina, la neurociencia del cáncer.

En uno de nuestros trabajos hablamos, por primera vez, del efecto masa (tumor creciendo que comprime el cerebro), que no solo tiene importancia para explicar las interacciones neurocognitivas de los pacientes, que son muy frecuentes, sino que, además, dependiendo del tipo de metástasis, del perfil genómico molecular, puede haber algunas metástasis que tienen más impacto a nivel de comunicación. Si conocemos las moléculas por las cuales una célula cancerígena puede tener un impacto negativo en la comunicación entre neuronas podríamos llegar a unos tratamientos que permitieran proteger la función del cerebro frente al tumor y, si hay alternaciones del tipo neurocognitivo, tratar de revertirlas.

Es decir, como ha dicho en alguna ocasión, hacer un cerebro inmune al crecimiento de la metástasis…

Eso es. Si volvemos a cómo las metástasis son capaces de modificar diferentes componentes del cerebro para facilitar su crecimiento, esto también se puede reconvertir en blindar el cerebro para que esas células no sean susceptibles de ser modificadas. El cerebro tiene mecanismos de defensa para evitar que el tumor crezca, lo que pasa es que las células cancerígenas modifican esas células defensivas. Por ejemplo, sabemos que el astrocito, si no fuera modificado, sería una línea de defensa para la metástasis cuando está empezando a crecer. Si bloqueamos ese mecanismo de transformación molecular podríamos hacer un cerebro inmune a la metástasis y en eso es en lo que estamos trabajando. Tenemos pruebas de concepto de que podemos hacer cerebros más resistentes a la metástasis.

¿Por qué hay unos cánceres más destructivos que otros?

Realmente tenemos que investigar mucho más en por qué el tumor mata y porque hay unos que lo hacen más que otros. Por qué hay metástasis que son mucho más nocivas que otras. El proceso por el que un paciente con cáncer o con metástasis muere no es necesariamente porque tenga una masa tumoral gigantesca. Muchas veces hay complicaciones asociadas con los tumores y metástasis que implican un fallo de función de uno o varios órganos y eso puede llevar a problemas muy serios. El cáncer, que ahora lo seguimos investigando como un tumor que afecta a un órgano, hay que empezar a verlo de una manera más global. Cómo un tumor en el cerebro puede afectar, por ejemplo, a la función del hígado, o de otros órganos. Y entender estos mecanismos moleculares para tener otro tipo de tratamientos que vayan a reforzar la función normal de los órganos, que muchas veces es una de las causas que acelera el proceso.

Hace años, un diagnóstico de cáncer era casi una sentencia de muerte…

Las estadísticas en cuanto a mortalidad de cáncer han disminuido claramente en los últimos 40 años, pero es verdad que hay cánceres, tumores primarios, por ejemplo, el de páncreas, que siguen siendo igual de letales, donde los tratamientos no han progresado en absoluto en los últimos 15 o 20 años. También está la metástasis, que ahora mismo sigue siendo un gran problema; es como si un tumor se repartiera entre células diferentes que crecen en diferentes sitios; ahí la variabilidad se multiplica y esto puede implicar que los tratamientos que funcionan en tumor primario no sean tan eficientes en otro órgano, aumentando muchísimo la complejidad del tratamiento de la enfermedad. Yo creo que todavía hay muchísimas preguntas y, por supuesto, yo tengo una visión más parcial en este tema, pero para mí falta muchísimo por hacer. Satisfecho no hay que estar.

¿Qué podemos esperar de las vacunas que se están desarrollando contra el cáncer?

Es una línea terapéutica muy prometedora, donde está habiendo muchísima inversión a nivel de investigación, de empresas y desde el punto de vista de laboratorios académicos, y estoy seguro de que en los próximos años va a tener muchas novedades. Pero claro, lo que sabemos del cáncer es que no solo una bala vale, hay que tener muchas herramientas para poder atacarlo porque estamos ya muy acostumbrados a que cuando al cáncer se le va tocando aparece una resistencia. 

Pero ¿cómo funcionan? ¿Son como una vacuna normal?

Es más sofisticado en el sentido de que también se busca hacer vacunas específicas para cada paciente. Las patologías más de tipo vírico o infeccioso es verdad que pueden mutar, pero la heterogeneidad que puede tener un virus o una bacteria no es la misma que pueda tener un tumor. Incluso pacientes con el mismo tipo de tumor pueden tener luego otras mutaciones adicionales, la metástasis puede ser diferente dentro del mismo paciente y por supuesto entre pacientes. Esta personalización del tratamiento de cáncer es específica de la enfermedad, porque el proceso de evolución de las células cancerígenas es algo que es muy intrínseco a la enfermedad. Hay que tener en cuenta que todo se origina porque las células del cuerpo se dividen, tienen que duplicar su ADN, y en este proceso hay implícitos errores. Es verdad que muchos de esos errores se solucionan, porque hay mecanismos de reparación, pero hay veces que hay alteraciones que hacen que la célula entre en una fase donde el daño se amplifica y eso sigue evolucionando, lo que puede ir hacia miles de opciones.

¿Terminaremos curando el cáncer?

Yo creo que el cáncer no va a desaparecer, y aquí habrá opiniones de todo tipo, pero el cáncer es intrínseco a la vida, es decir, si las células se dividen, las células van a generar errores y dentro de los millones de células que se dividen puede que haya células que cometan errores que permitan que sigan progresando. Lo importante es que podamos convivir con él, que sea una enfermedad crónica, igual que hay otras enfermedades con las que se puede convivir. También es importante ver el cáncer como una enfermedad sistémica. Es decir, por supuesto que es fundamental desarrollar fármacos para matar las células tumorales, pero también para proteger la función de los órganos que se ven afectados por el desarrollo del cáncer.

¿Se investiga lo suficiente?

Yo creo que mientras haya grandes problemas a nivel de tratamiento, habrá una pregunta sin resolver. Yo no estoy satisfecho con lo que implica todavía el diagnóstico de cáncer; por ejemplo, tener un diagnóstico de un cáncer de mama, pasar por una cirugía y estar revisándote cada cinco años porque no sabemos si hay células cancerígenas dormidas que se pueden despertar. Deberíamos de ser capaces de tener mejores herramientas.

¿Hace falta muchísima vocación para dedicarse a la investigación en un país como España?

Yo creo que en general, aunque estés en el país que más dinero invierte en investigación, te tiene que gustar mucho porque es muy demandante. Aunque tengas mucho dinero. Es verdad que, si, además, las condiciones implican estar siempre preocupado por tener dinero para poder hacer experimentos y dedicar más tiempo a pensar cómo conseguir dinero que a pensar cómo hacer que el proyecto sea más ambicioso y que pueda tener más impacto, incluso llegar a la clínica, pues claro, ahí todo se complica más.

 

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