Ensayos clínicos: la gran esperanza de los pacientes con cáncer

Desde que un laboratorio empieza a investigar una molécula hasta que esta se convierte en un medicamento disponible para administrar a los pacientes pasan en torno a 15 años. Por el camino, de cada 15.000 moléculas que se investigan, solo una consigue llegar a este ansiado desenlace. La investigación para desarrollar nuevos fármacos y terapias implica un largo y complejo proceso en el que se debe mantener el equilibrio entre agilidad y seguridad para encontrar la fórmula del éxito. 

Para los pacientes de cáncer, estos estudios representan la gran (y en muchos casos, última) esperanza a la que aferrarse para conseguir desterrar o cronificar esta enfermedad. Hasta 370 centros se encuentran actualmente reclutando pacientes para los más de 600 ensayos clínicos oncológicos en marcha actualmente en España, con el objetivo de encontrar las que serán las armas del futuro frente a este grupo de patologías.

Europa ha sido tradicionalmente líder en ensayos clínicos, aunque el viejo continente se está quedando rezagado en este campo frente a los nuevos colosos de la industria farmacéutica, como China y EE.UU. El jefe de la División de Ensayos Clínicos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Juan Estévez, destaca que, en un contexto en el que “Europa está un poco atrás, España ocupa una posición de privilegio”. Así lo reflejan las cifras de ensayos clínicos realizados en Europa, que sitúan a nuestro país como el primero tanto en número de ensayos como en tasa de reclutamiento de pacientes. En total fueron 930 y, de ellos, el 37,6% fueron ensayos oncológicos, el “grueso del trabajo diario” de Estévez y su equipo en la agencia como encargados de autorizar y supervisar estos procesos. 

El ciclo de vida de un tratamiento oncológico comienza con la investigación en laboratorio o a través de modelos informáticos sobre moléculas candidatas. Para ello, la directora médica de oncología de AstraZeneca, Ana Peiró, explica a este medio que a la hora de buscar esa molécula potencial “lo primero investigar profundamente la biología tumoral: la parte de genética y las vías de activación del tumor”. A partir de ahí es cuando se empieza a diseñar “qué moléculas o mecanismos de acción van a ir directamente a esos mecanismos críticos en el desarrollo tumoral”. 

IA y modelos predictivos, al servicio de la medicina de precisión

En esa caza del candidato idóneo, la Inteligencia Artificial (IA) ha irrumpido en el sector investigador para mejorar la eficacia y precisión. Estas herramientas permiten analizar la ingente cantidad de información disponible sobre las dianas terapéuticas del tumor: “Usando modelos predictivos podemos saber no solo a qué diana pueden ir de forma más específica, sino también mejorar perfiles de seguridad y anticipar la probabilidad de éxito”, explica la responsable de AstraZeneca. La incorporación de la IA estaría “incluso doblando la tasa de éxito de moléculas candidatas” respecto a los métodos de investigación clínica convencionales, aunque, matiza que la evidencia a este respecto aún es escasa.

Los saltos de fase: una carrera de fondo en la que solo avanzan un 10% de los ensayos

Una vez encontrada esa molécula candidata, se comienza con la fase de investigación preclínica en animales para posteriormente comenzar el ensayo en humanos si los resultados son favorables. Los ensayos en humanos se desarrollan en cuatro fases sucesivas por norma general, de manera que en fase I se prueban en unas decenas de pacientes, en fase II se amplía la muestra a centenares y en fase III son ya miles los participantes. Cuando obtiene resultados positivos en esta última es cuando se puede solicitar autorización de comercialización a las agencias correspondientes (como la EMA o la AEMPS). Los estudios en fase IV se dedican a buscar beneficios adicionales o reacciones adversas poco frecuentes, así como probar su eficacia de expansión a otras áreas terapéuticas. 

Las agencias reguladoras (ahora en Europa se hace a través del sistema CTIS) son las encargadas de autorizar la realización de estos ensayos. Por su parte, los doctores se encargan del reclutamiento de pacientes en una coordinación que parte desde los centros de referencia en investigación a otros puntos del país. Hay algunos ensayos que cubren los gastos de desplazamiento para pacientes de forma que la población fuera de las grandes capitales pueda tener acceso a estas terapias. 

El paso por las distintas fases supone una auténtica carrera de fondo en la que van cayendo los candidatos. Algo que Estévez ilustra con otro dato “demoledor” sobre la tasa de éxito de los ensayos clínicos: solo uno de cada diez sigue adelante y logra pasar a la siguiente fase. Algo que resalta la importancia de fomentar la investigación y desarrollar mecanismos que agilicen estos procesos.

Innovaciones y nuevos procesos

Este esquema general también es flexible y admite variaciones, de forma que se integran protocolos para hacer ensayos combinados. Estévez explica que estas fórmulas permiten “agilizar y optimizar” los procesos sin que ello implique la pérdida de información. “Al hacer un ensayo en fase I-II combinado, la información se va generando a la vez que se va evaluando”, explica. Una visión que comparten desde AstraZeneca: “Cuando empiezas a ver señales tempranas de que estás obteniendo resultados positivos, lo que se intenta es acortar esos tiempos para facilitar que el paciente tenga esa opción cuanto antes”.

Otra variante de tipo de ensayo pasa por analizar el efecto de una misma molécula sobre varios tumores a la vez, explica Peiró. Esto se conoce como estudio en cestas o basket.

Sujeto por una estricta regulación y procesos de vigilancia, la AEMPS supervisa el proceso a través de inspecciones de buenas prácticas, para comprobar que la recogida de datos se está efectuando correctamente. “Se va in situ a los centros y se comprueba cómo es el trato al paciente, la recogida de datos y la formación al personal”, dice Estévez. Unas visitas que se agendan “en función del análisis de riesgos”, aclara, y que se efectúa en todas las fases.

En esa recogida de datos es donde entra en juego otra figura profesional: el monitor de ensayos clínicos. Esta es la labor de Carlos Pinto, un joven biotecnólogo encargado de monitorizar esos datos para hacer seguimiento de los datos de los pacientes aportados por los médicos en la historia clínica de los pacientes. Analíticas, pruebas, efectos adversos… “cuanto más se monitorice más calidad de datos hay”, defiende. Una recogida que se hace también en función de riesgo atendiendo especialmente a “datos críticos”. 

Los monitores son los encargados también de “notificar cuando algo se hace mal, informando al médico o al equipo que esto no se hace así. Si se hacen cosas más graves, esos avisos pueden escalarse a la agencia”. “Hay tres divisiones: incidencias menores (no hacer una analítica un día), mayores o críticas (por ejemplo, una sobredosis al paciente)”, ilustra Pinto. Antes de participar en un ensayo, los pacientes pasan por un periodo de cribado o screening para cerciorarse de que cumplen los requisitos para poder recibir ese tratamiento en estudio.

¿Adiós a la quimioterapia? El futuro de los tratamientos

Desde AstraZeneca, Peiró resalta los “grandes pilares” en su porfolio de fármacos oncológicos en desarrollo: “Identificar bien a los pacientes o sus mecanismos de resistencia y luego aprovechar el potencial de las nuevas tecnologías”.

En este sentido, apunta a la medicina de precisión y personalizada como la gran apuesta de presente y futuro, especialmente centrada en “estimular el sistema inmune” para que sea capaz de atacar el foco de propagación de los tumores cuando la respuesta inmunitaria del organismo “está apagada o inhibida”. Estas son las inmunoterapias y, entre ellas, destaca las terapias celulares, es decir, “tus propios linfocitos modificados genéticamente para atacar al tumor”. 

Se trata de unas terapias que aspiran a convertirse en el nuevo estándar de aquí a unos años: “La idea es que en un futuro reemplacen a la quimioterapia o la radioterapia convencional. Son anticuerpos que se unen directamente al tumor liberando esa quimioterapia en el lugar exacto y teniendo una mayor eficacia. Pero, sobre todo, disminuyendo la toxicidad sobre otras células que no tienen por qué ser atacadas”.

Ensayos acelerados, ¿hasta dónde pueden llegar?

La aprobación del primer ensayo clínico por vía acelerada o fast-track por parte de la AEMPS fue recibida con gran entusiasmo por la industria farmacéutica. Para Peiró, “este es el futuro” también para la oncología y reconoce que las agencias están haciendo esfuerzos en esta línea. 

Desde la perspectiva de la AEMPS, Estévez señala que es algo que es un método para fases tempranas donde “hay pocos pacientes y ahí es fundamental la competitividad”. No obstante, defiende que “supone un sobreesfuerzo para los agentes reguladores” y que hay que ser conscientes de que cuentan con “recursos finitos”.

Sobre el papel de la agencia para tratar de agilizar el proceso de los ensayos clínicos, sostiene que “la legislación muchas veces se queda obsoleta enseguida porque la sociedad avanza muy deprisa. Lo ideal es que haya vías de consulta para aceptar en qué modo adoptar estas novedades y eso es lo que la agencia está intentando conseguir”.  

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