Hacia pérdidas de peso sostenidas y no “milagrosas”: la medicina de precisión busca abrirse paso en la obesidad

La llegada de los famosos fármacos agonistas del recepetor GLP-1 (la semaglutida, tirzepatida y compañía) ha supuesto una revolución en el abordaje de la obesidad para pacientes y profesionales, posibilitando pérdidas de peso que parecían un “sueño” para los endocrinos. No obstante, los expertos no dejan de hacer hincapié en la importancia de mirar más allá de los kilos perdidos para abordar la obesidad como una enfermedad crónica y multifactorial, donde estos medicamentos no son la panacea que viene a aportar una solución definitiva, sino una poderosa herramienta en un proceso continuado y que debe atenderse de forma cada vez más individualizada.  

Para la Sociedad Española de Obesidad (SEEDO), esta personalización del tratamiento es una de las grandes tendencias que marcarán el presente y el futuro del abordaje de la obesidad, por lo que Medicina Responsable ha conversado con tres especialistas de esta entidad para comprender cuáles son las expectativas y qué queda por descifrar.  
Como señala a este medio el responsable de la Unidad de Salud Metabólica, Diabetes y Obesidad en el Hopital Vithas Sevilla, Cristóbal Morales, estos fármacos han permitido entrar en “una primavera farmacológica que nos ha aportado muchísima luz, entendimiento y conocimiento sobre la enfermedad”. "El fármaco es como una vacuna frente a la vida moderna. Realmente es un inicio facilitador para incorporar y mantener hábitos de vida saludable”, resalta en este sentido.

Aterrizar en la obesidad los enfoques que se aplican en el cáncer

La ganancia de peso es la parte visible de un problema más profundo y complejo que puede tener su origen en factores biológicos, genéticos, psicológicos y ambientales, por lo que la investigación clínica y farmacológica trata de poner el foco en la comprensión de los distintos tipos de obesidad y atacar las causas que la provocan en cada uno de ellos. El principal desafío de cara a conseguirlo es lograr una mejor comprensión de estos mecanismos para diseñar tratamientos dirigidos que logren efectos sostenidos en el tiempo. 
En palabras de la directora del grupo de Epigenómica en Endocrinología y Nutrición y co-coordinadora de la Unidad de Epigenómica en el IDIS y CIBEROBN, Ana Belén Crujeiras, se trata de encaminar el manejo de la obesidad “en la misma dirección que está yendo el tratamiento del cáncer: la medicina personalizada”.

En conversación con Medicina Responsable, la bióloga y doctora en Fisiología y Alimentación, destaca que el aterrizaje de la medicina de precisión en la obesidad pasa por buscar “estrategias complementarias y coadyuvantes” a los fármacos actualmente disponibles que regulan el apetito, y que van desde el desarrollo de nuevos medicamentos dirigidos a dianas terapéuticas específicas, a la personalización a la hora de pautar hábitos dietéticos y de realización de actividad física para cada paciente.  

A nivel práctico, la investigadora dibuja cómo ese abordaje personalizado podría comenzar aplicándose en el diagnóstico: “Hay que tener en cuenta que la distribución y la composición de la grasa y la masa muscular cambia de unas personas con obesidad a otras. Todo eso en conjunto podría ayudarnos a crear un algoritmo para que cuando entre el paciente por la consulta se pueda identificar perfectamente qué tipo de obesidad tiene y establecer una estrategia terapéutica de precisión y personalizada”.

“No es falta de voluntad, hay un proceso biológico detrás”

En el camino hacia este abordaje personalizado, la investigación clínica es el primer eslabón para identificar las disfunciones en la regulación del apetito o del equilibrio energético entre gasto calórico e ingesta que dan lugar al círculo vicioso de la obesidad.  

En este sentido, la directora del grupo de fisiopatología endocrina del Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago e investigadora principal del CIBER de Obesidad del Instituto de Salud Carlos III, Luisa María Seoane, explica a este medio que la obesidad se origina por algún desequilibrio en la comunicación entre el cerebro y distintos órganos periféricos como el intestino, el estómago, el tejido adiposo, el músculo, el hígado.

En este complejo sistema de “cableado”, una de las causas de mal funcionamiento puede ser una alteración en las hormonas del intestino que desemboque en un apetito muy elevado. Lo mismo ocurre con los mecanismos de gasto energético que “bien por nuestro metabolismo basal, por la falta de ejercicio o por distintos factores, cuando estos mecanismos a nivel cerebral están alterados, nuestro gasto energético disminuye”. De igual forma, “una microbiota intestinal alterada emite señales químicas al cerebro que alteran los mecanismos de regulación”.

La investigadora resalta otro aspecto determinante en la aparición de la obesidad: la inflamación. “El tejido adiposo (la grasa) en estados de obesidad es una grasa disfuncional y que libera una serie de sustancias tóxicas que conducen a un estado de inflamación crónica”, ilustra a este respecto, resaltando la estrecha relación cuando esa inflamación se traslada al cerebro. Por el contrario, factores como el desarrollo de la masa muscular, la lactancia materna prolongada o el papel de los exosomas han demostrado ser mecanismos fisiológicos naturales que, si se potencian, ayudarían a combatir la obesidad.

Estas explicaciones ayudan a desterrar la visión tradicional de la obesidad como una cuestión de elección personal y de no ponerle suficiente determinación. Siendo los hábitos saludables una parte irrenunciable de un abordaje completo de la obesidad, limitar su diagnóstico y tratamiento a esta cuestión impide ofrecer una fotografía real de la enfermedad de cada paciente y atajarla correctamente. “No es falta de voluntad, hay un proceso biológico detrás”, subraya Seoane a este respecto.

Las “4P” de los fármacos que vienen: más potentes, más precisos, más populares y más preventivos

En clave farmacológica, el doctor Morales atisba un horizonte marcado por lo que él denomina las 4P de los fármacos que están en desarrollo. La primera de esas “P” es la de potencia, pues diversas compañías farmacéuticas se han sumado a la ‘carrera’ de la obesidad para tratar de superar los umbrales de pérdida de peso que permiten los medicamentos actuales. La personalización es el segundo aspecto que persiguen abordar en los nuevos fármacos, de forma que se sumen a los efectos ya conseguidos mecanismos dobles y triples de acción para atacar más de uno de los factores detrás de la obesidad. En tercer lugar, la investigación farmacológica se encamina hacia lograr terapias más preventivas, de forma que tengan resultados positivos en la prevención de comorbilidades asociadas a la obesidad: “No solo tienen que aportar una buena pérdida de peso, sino también tener buenos resultados en la prevención de eventos cardiovasculares, de apnea obstructiva del sueño, de enfermedad hepática o de oligoartrosis”, enumera a este respecto. Por último, la pretensión es que esta nueva generación de fármacos los hagan más populares, es decir, que se democratice su uso en el mayor número de pacientes posible y se eliminen las barreras de acceso, siempre sujetos al control estricto de la prescripción y supervisión médica.

En resumidas cuentas, Morales destaca que el objetivo de la investigación actual es trascender ese “monoagonismo” de los GLP-1 (su acción exclusiva sobre este inhibidor) a buscar “asociaciones de fármacos o diferentes estrategias que nos ayuden en este mantenimiento a largo plazo”.

Descifrando el metabolismo para evitar reganancias de peso

Otra de las prioridades de la investigación actual sobre la obesidad pasa por comprender el indeseado y documentado fenómeno del “efecto rebote”, es decir, la reganancia de peso tras abandonar la medicación. Crujeiras explica que esto es algo que venía pasando desde siempre, especialmente con las estrategias de restricción calórica pero también incluso tras la cirugía bariátrica.

La investigadora apunta que una de las claves para evitarlo pasa por establecer patrones de alimentación específicos y fomentar la actividad física para mejorar la función y la masa muscular, de forma que el cuerpo no genere esa “reacción defensiva” de ganar peso de nuevo al abandonar el abordaje terapéutico. No obstante, la investigación a nivel molecular trata de ir más allá para identificar los pacientes susceptibles de experimentar ese efecto rebote.

Crujeiras detalla que este fenómeno se produce por una “recomposición del sistema de homeostasis energética, que vuelve a su punto inicial” tras dejar la medicación. Uno de los elementos a nivel molecular que la ciencia está encontrando detrás de este proceso es el concepto de memoria epigenética, es decir, las alteraciones genéticas que se producen a consecuencia de nuestros hábitos y estilo de vida.

“Esas marcas epigenéticas se podrían identificar como biomarcadores para dirigir estrategias terapéuticas personalizadas”, expone. Así, señala que “se están explorando pues compuestos bioactivos de los alimentos y nuevas moléculas que se sabe que son capaces de de modular esa maquinaria epigenética” para reprogramarla y evitar la recaída en ganancia de peso. 
A este respecto, es importante incidir en la visión de la obesidad como una enfermedad crónica donde, si bien la medicación será una ayuda puntual, el mantenimiento de estrategias de control deberá ser de por vida. 

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