Mary Brankov, Fred Ramstell y Shimon Sakaguchi, Premios Nobel de Medicina por sus descubrimientos en la tolerancia inmune periférica

Los investigadores Mary Brankov, Fred Ramstell y Shimon Sakaguchi han sido distinguidos con el Premio Nobel de Medicina 2025 por sus descubrimientos relacionados con la tolerancia inmune periférica, un mecanismo crucial que impide que el sistema inmunitario ataque los propios tejidos del cuerpo.

"El premio Nobel de este año, en Fisiología o Medicina, se refiere a cómo mantenemos nuestro sistema inmunológico bajo control, para que podamos luchar contra todos los microbios imaginables y aun evitar la enfermedad autoinmune", ha explicado María López-García, miembro del Comité Nobel, que este lunes daba a conocer el primero de los ganadores de este año.

Según el comité, los descubrimientos de los ganadores han sentado las bases de un nuevo campo de investigación e impulsado el desarrollo de nuevos tratamientos, por ejemplo, para el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

Mary E. Brunkow, nacida en 1961, es doctora en Filosofía por la Universidad de Princeton (EEUU); actualmente es gerente de Programa Senior en el Instituto de Biología de Sistemas, Seattle. Fred Ramsdell, nacido en 1960, está doctorado en 1987 por la Universidad de California, Los Ángeles (EEUU), y es asesor científico en Sonoma Biotherapeutics en San Francisco (EEUU); y Shimon Sakaguchi, nacido en 1951, es doctor en Medicina desde 1976 y en Filosofía desde 1983 por la Universidad de Kioto (Japón). Actualmente, es profesor distinguido del Centro de Investigación Fronteriza en Inmunología de la Universidad de Osaka (Japón).

Desde España, la noticia de los galardones se ha recibido con satisfacción.  Así, José Gómez Rial, jefe de Servicio de Inmunología en el Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela (CHUS), ha declarado que “un año más, el Nobel vuelve a destacar avances en inmunología, lo que pone de manifiesto la importancia central que tiene la inmunología en la medicina actual, tanto para entender la enfermedad como para desarrollar nuevas terapias que mejoran la vida de millones de personas”. Por su parte, Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia Oncológica CNIO-HMarBCN del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha señalado que la aportación de los galardonados “ha sido fundamental para entender los mecanismos de tolerancia inmunológica periférica, que han transformado nuestra comprensión del equilibrio entre inmunidad y autotolerancia”.

Descubridores de las células T reguladoras

Los ganadores del Premio Nobel identificaron a los guardianes de seguridad del sistema inmunitario, las células T reguladoras, sentando las bases para un nuevo campo de investigación. Los descubrimientos también han llevado al desarrollo de posibles tratamientos médicos que ahora se están evaluando en ensayos clínicos. "La esperanza es poder tratar o curar enfermedades autoinmunitarias, proporcionar tratamientos contra el cáncer más eficaces y prevenir complicaciones graves después de los trasplantes de células madre", han explicado.

En la década de 1980, los investigadores comprendieron que, cuando las células T maduran en el timo, se someten a un tipo de prueba que elimina las células T que reconocen las proteínas endógenas del organismo. Este proceso de selección se denomina tolerancia central.

Además de esto, algunos investigadores sospechaban la existencia de un tipo de célula llamada linfocitos T supresores. Creían que se trataba de linfocitos T que habían pasado la prueba en el timo. Sin embargo, otros expertos en este campo extrajeron conclusiones inverosímiles de sus experimentos. Cuando se hizo evidente que parte de la evidencia sobre los linfocitos T supresores era falsa, los investigadores rechazaron la hipótesis por completo y el campo de investigación quedó prácticamente abandonado.

Sin embargo, Shimon Sakaguchi que trabajaba en el Instituto de Investigación del Centro Oncológico Aichi en Nagoya, Japón, "nadó contracorriente". Sakaguchi se inspiró en un experimento previo y contradictorio realizado por sus colegas. Para comprender la función del timo en el desarrollo de las células T, extirparon quirúrgicamente este órgano de ratones recién nacidos.

Plantearon la hipótesis de que los ratones desarrollarían menos células T y tendrían un sistema inmunitario más débil. Sin embargo, si la operación se realizaba tres días después del nacimiento de los ratones, el sistema inmunitario se descontrolaba, lo que provocaba que los ratones desarrollaran diversas enfermedades autoinmunes. Para comprender mejor este fenómeno, a principios de la década de 1980, Sakaguchi aisló células T maduras en ratones genéticamente idénticos y las inyectó en ratones sin timo. Esto tuvo un efecto interesante: parecía haber células T que podían proteger a los ratones de enfermedades autoinmunes.

En el experimento en el que Sakaguchi protegió a los ratones de enfermedades autoinmunes, utilizó células con CD4 en su superficie: linfocitos T auxiliares. Para comprobar su hipótesis, Sakaguchi necesitaba encontrar una manera de diferenciar los distintos tipos de células T

Esta clase de células T recién identificada se denominó células T reguladoras. Sin embargo, muchos investigadores se mostraron escépticos sobre su existencia; querían más pruebas antes de creer en el descubrimiento de Sakaguchi. La información clave provendría de Mary Brunkow y Fred Ramsdell.

“Un motín” en el sistema inmunológico

La cepa de ratón, denominada "scurfy" (casposo), captó la atención de los investigadores. La genética molecular estaba en sus inicios, pero se dieron cuenta de que la mutación causante de esta enfermedad debía estar localizada en el cromosoma X de los ratones. Resultó que sus órganos estaban siendo atacados por células T que destruían los tejidos.

Dos de los investigadores que se interesaron en la mutación del gen casposo fueron Mary Brunkow y Fred Ramsdell. Trabajaban en la empresa de biotecnología Celltech Chiroscience, en Bothell, Washington, EE.UU. La empresa desarrollaba fármacos para enfermedades autoinmunes, y Brunkow y Ramsdell se dieron cuenta de que los ratones “casposos” podrían proporcionarles pistas importantes para su investigación.

El mapeo había demostrado que la mutación “scurfy” debía estar en algún punto intermedio del cromosoma X. Brunkow y Ramsdell lograron reducir el área potencial a unos 500.000 nucleótidos. Posteriormente, emprendieron la enorme tarea de mapear esa área del cromosoma X en detalle. Esto llevó mucho tiempo. Cuando Brunkow y Ramsdell terminaron, habían establecido que el área contenía 20 genes potenciales. Su siguiente reto fue comparar estos genes en ratones sanos y en ratones con la mutación “scurfy”.

En 2001, en Nature Genetics, Mary Brunkow y Fred Ramsdell revelaron que las mutaciones en el gen FOXP3 causan tanto la enfermedad humana denominada IPEX como la mala salud de estos ratones. Cuando los investigadores unieron las piezas del rompecabezas, comprendieron que el gen FOXP3 podría ser importante para las células T reguladoras descubiertas por Sakaguchi.

Dos años después, Shimon Sakaguchi, y pronto otros investigadores, pudieron demostrar de forma convincente que el gen FOXP3 controla el desarrollo de las células T reguladoras. Estas células impiden que otras células T ataquen por error el propio tejido corporal, lo cual es importante para un proceso denominado tolerancia inmunitaria periférica. Las células T reguladoras también garantizan que el sistema inmunitario se tranquilice tras eliminar a un invasor, evitando que siga funcionando a toda velocidad.

Se investiga su uso para combatir enfermedades

Actualmente, investigadores están probando el uso de las células T reguladoras para combatir enfermedades. El mapeo de tumores muestra que estos pueden atraer grandes cantidades de células T reguladoras que los protegen del sistema inmunitario. Por lo tanto, los investigadores buscan maneras de desmantelar esta barrera de células T reguladoras para que el sistema inmunitario pueda acceder a los tumores.

En el caso de las enfermedades autoinmunes, los investigadores buscan promover la formación de más células T reguladoras. En estudios piloto, se administra a los pacientes interleucina-2, una sustancia que promueve el desarrollo de las células T reguladoras. También investigan si la interleucina-2 puede utilizarse para prevenir el rechazo de órganos tras un trasplante.

 

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