Una nueva generación de CAR-T logra eliminar tumores sólidos

Las terapias con células CAR-T han llegado para quedarse. Desde su irrupción en el campo de la oncología, han demostrado ser capaces de erradicar cánceres hematológicos que hace unos años eran intratables. Sin embargo, hasta el momento no han logrado resultados efectivos en tumores sólidos. Ahora, un equipo de la Universidad de Columbia, en un estudio publicado en Science, presenta una versión mejorada y mucho más sensible de estas células con la que pretende superar uno de los principales obstáculos de la inmunoterapia en tumores sólidos: la ausencia de una diana superficial única y ampliamente compartida por todas las células cancerosas.

Los investigadores han desarrollado un receptor ultrasensible capaz de identificar incluso niveles mínimos de la proteína CD70, un marcador de superficie clave en la regulación inmunitaria. Con este enfoque lograron eliminar tumores de riñón, ovario y páncreas en modelos preclínicos, lo que abre la puerta a nuevas estrategias para abordar distintos tipos de cáncer sólido. Los receptores de antígeno quiméricos (CAR) actúan como herramientas moleculares que redirigen a las células inmunitarias para que reconozcan y ataquen objetivos concretos asociados a la enfermedad.

“En el mundo real, este trabajo implica una posible expansión del universo de targets en sólidos, cambio en criterios de selección de pacientes, mayor complejidad regulatoria y potencial riesgo de toxicidad si la sensibilidad es excesiva”, ha explicado, en declaraciones a Science Media Centre España, Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer CNIO-HMarBCN.

La revolución de las CAR-T

Las terapias CAR-T dirigidas contra CD19 han revolucionado el tratamiento de algunos cánceres de la sangre, consiguiendo remisiones prolongadas incluso en pacientes que no respondían a otras alternativas terapéuticas. No obstante, a diferencia de lo que ocurre en muchos tumores hematológicos, los tumores sólidos no suelen presentar una molécula de superficie homogénea y constante en las células malignas que esté prácticamente ausente en tejidos sanos, lo que dificulta su abordaje.

Investigaciones anteriores apuntaban a CD70 como una posible diana para futuras terapias CAR-T, dado que aparece sobreexpresada en diversos tumores sólidos. Sin embargo, su presencia es irregular: mientras algunas células tumorales muestran altos niveles de esta proteína, otras la expresan de forma muy baja o incluso aparentemente inexistente.

Para analizar mejor este problema, el equipo creó modelos de xenoinjertos derivados de pacientes que reproducían el patrón heterogéneo de expresión de CD70 observado en cáncer renal. Así comprobaron que la presencia de CD70 se distribuye en un continuo dentro del tumor: incluso las células consideradas CD70-negativas presentaban cantidades mínimas, insuficientes para que las CAR-T convencionales pudieran detectarlas y eliminarlas.

A partir de estos resultados, los científicos diseñaron un receptor de nueva generación, más preciso y sensible, denominado receptor de células T independiente de HLA (HIT). En modelos celulares y en ratones, este sistema demostró ser capaz de identificar y destruir células tumorales con niveles muy bajos de CD70. Según el estudio, las células CD70-HIT consiguieron erradicar de manera completa y sostenida tumores con expresión mixta de CD70 en modelos de cáncer renal, ovárico y pancreático.

Los autores señalan que más de una veintena de tumores sólidos presentan expresión heterogénea de CD70. En su opinión, estos hallazgos consolidan a CD70 como una posible diana “pan-cáncer” y ofrecen un marco para identificar otros objetivos ocultos que puedan tratarse mediante inmunoterapias capaces de sortear la diversidad de antígenos presente en los tumores sólidos.

 

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