Un modelo experimental del CNIC ayuda a explicar por qué se desarrolla la miocardiopatía hipertrófica

La miocardiopatía hipertrófica es la enfermedad genética cardiovascular más frecuente y una de las patologías más temidas en jóvenes y deportistas por su relación con la muerte súbita. Se caracteriza por un engrosamiento anormal del músculo cardíaco y por una contracción excesiva del corazón, lo que puede dificultar el bombeo de sangre y favorecer la aparición de arritmias graves. En España, se calcula que unas 95.230 personas padecen esta enfermedad.

Ahora, un estudio liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) ha identificado un nuevo mecanismo molecular implicado en esta enfermedad. La investigación, publicada en Nature Cardiovascular Research, ayuda a comprender mejor cómo determinadas mutaciones alteran el funcionamiento del sarcómero, la “máquina molecular” que permite la contracción del corazón.

La enfermedad está causada por mutaciones en genes que codifican proteínas del sarcómero. Entre ellas destaca el gen MYBPC3, que codifica la proteína C de unión a la miosina cardiaca, conocida como cMyBP-C, una de las proteínas más frecuentemente implicadas en la miocardiopatía hipertrófica.

El trabajo se ha centrado en un subgrupo de mutaciones de MYBPC3 que no reducen la cantidad de proteína, como ocurre en las mutaciones más habituales, sino que modifican su capacidad para interactuar con otras proteínas del corazón. “Hasta ahora, el mecanismo exacto por el que estas mutaciones causan la enfermedad no estaba bien definido”, explica Laura Sen-Martín, autora principal de la investigación.

Para estudiar este proceso, el equipo desarrolló un modelo de ratón portador, capaz de reproducir características básicas de la enfermedad. El análisis mostró que esta mutación reduce la capacidad de cMyBP-C para interactuar con la miosina, el motor molecular responsable de la contracción cardíaca. Según los autores, esta alteración constituye un nuevo mecanismo de patogenicidad para este subgrupo de pacientes.

Además de identificar este mecanismo, el estudio confirma la eficacia de mavacamten, el único tratamiento dirigido disponible para la miocardiopatía hipertrófica. Este fármaco actúa sobre la miosina, modulando su actividad y reduciendo la contracción excesiva del corazón.

Los resultados mostraron que mavacamten frenó el remodelado patológico del músculo cardíaco tanto en el modelo experimental con la mutación R502W como en otro modelo de pérdida completa de la proteína cMyBP-C. En el caso de los ratones R502W, el tratamiento también mejoró la tolerancia al ejercicio.

El fármaco demostró asimismo su eficacia en tejido cardíaco generado en laboratorio a partir de cardiomiocitos humanos obtenidos de células madre inducidas. En este modelo, mavacamten redujo la fuerza de contracción elevada del tejido enfermo, lo que refuerza la posible relevancia clínica de los hallazgos.

“El mavacamten y moléculas similares están transformando el tratamiento de pacientes con miocardiopatía hipertrófica; sin embargo, no todos los pacientes responden de la misma manera”, señala Jorge Alegre-Cebollada, investigador principal del estudio, líder del Grupo de Mecánica Molecular del Sistema Cardiovascular del CNIC e investigador del CIBERCV. Según explica, el trabajo sugiere que esa efectividad desigual no se debe a las diferentes mutaciones que portan los pacientes.

La investigación concluye que mavacamten puede ser eficaz con independencia del mecanismo molecular que origine la enfermedad, lo que amplía el espectro de pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento. Además, el nuevo modelo experimental desarrollado por el CNIC permitirá estudiar futuras terapias y analizar cuestiones aún abiertas, como si la administración temprana del fármaco puede mejorar los resultados terapéuticos.

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