Descubren los lugares más vulnerables de una de las proteínas que provoca el cáncer

Controlar las mutaciones de la proteína KRAS, que se encuentra en uno de cada diez cánceres, con mayor prevalencia en aquellos más graves como los de páncreas o pulmón, será posible gracias a un estudio elaborado por el Centro de Regulación Genómica de Barcelona (España) y el Instituto Wellcome Sanger de Cambridge (Reino Unido). El equipo, conformado por profesionales de ambas organizaciones, ha identificado cuáles son los sitios de control alostérico de esta proteína, es decir, los lugares más vulnerables que permiten controlar las mutaciones que provocan el cáncer. 

Gracias a este estudio es posible controlar las KRAS atacando los lugares alostéricos de la proteína. Según el ejemplo que utilizan en el Centro de Regulación Genómica para explicar su funcionamiento, si se quiere controlar una proteína, necesitamos una llave (el fármaco) que abra la cerradura. En este caso hay dos cerraduras, una principal ya conocida y más accesible (sitio activo), y otra secundaria que sería el sitio alostérico (lugar vulnerable de la proteína y difícilmente accesible). De esta manera, cuando una molécula entra en contacto con un sitio alostérico, puede originar un cambio en la proteína alterando su actividad.

La cuestión es, ¿por qué es tan importante? Como sabemos, los sitios alostéricos son los lugares vulnerables que permiten controlar las mutaciones en la proteína. Por este motivo, son los preferidos para desarrollar fármacos que ataquen a la enfermedad, ya que son más específicos y reducen la probabilidad de efectos secundarios. Además, los fármacos que se dirigen a lugares alostéricos son más seguros y efectivos que los que se dirigen a los sitios activos de la proteína. Sin embargo, son más difíciles de detectar. De hecho, tal y como recoge el comunicado del Centro de Regulación Genómica, después de cuatro décadas investigando, sólo dos fármacos han sido aprobados para su uso clínico: Sotorasib y Adagrasib. Ambos funcionan cuando se unen a una cavidad adyacente dentro del sitio activo, provocando un cambio en la proteína que impide su activación. "Llevó décadas producir un fármaco efectivo contra KRAS, en parte porque nos faltaban herramientas para identificar sitios alostéricos a gran escala, lo que significa que estábamos buscando dianas terapéuticas a ciegas. En este estudio demostramos un nuevo enfoque para mapear sitios alostéricos sistemáticamente en proteínas enteras. Para el propósito de descubrir fármacos, es como encender las luces y exponer las muchas maneras en las que podemos controlar una proteína", explica el doctor André Faure, científico en el Centro de Regulación Genómica y coautor del estudio.

Nuevas “dianas” que prometen fármacos más seguros y efectivos 

Los autores del estudio, publicado en la revista Nature, han presentado el primer mapa de control completo de una proteína obtenido hasta el momento. "El punto fuerte de nuestro método es su escalabilidad. En este trabajo hemos realizado más de 22.000 mediciones biofísicas, un número comparable con el total hecho para todas las proteínas antes de que se pudieran aprovechar los avances en metodologías de secuenciación y síntesis de ADN. Esto es una aceleración enorme y demuestra el poder y potencial de nuestro método", explica Chenchun Weng, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el Centro de Regulación Genómica.  

La técnica, que ha empleado Inteligencia Artificial, ha demostrado que KRAS tiene más sitios alostéricos de lo que se esperaba. Algunos de ellos se encuentran en la superficie de la proteína y representan dianas terapéuticas prometedoras, por lo que será más fácil acceder a ellos para desarrollar futuros fármacos. Los autores del estudio señalan que los sitios alostéricos identificados se encuentran en cuatro cavidades diferentes, de la que destacan la “cavidad 3” como particularmente interesante. 

Además, según el comunicado, los investigadores han encontrado pequeñas alteraciones en la proteína KRAS que pueden cambiar la forma que tiene de interactuar. Esto es importante debido a que podrían conducir al desarrollo de nuevas estrategias para evitar la mutación de la proteína sin perjudicar su función normal en tejidos no cancerosos. De esta manera, esta información podría ser útil para saber cómo se comporta KRAS en diferentes escenarios y determinar su papel en los distintos tipos de cáncer. "El gran desafío en medicina no es saber qué proteínas provocan enfermedades, sino que desconocemos cómo controlarlas. Nuestro estudio representa una nueva estrategia para atacar estas proteínas y acelerar el desarrollo de fármacos para controlar su actividad. El hecho de dirigir fármacos a sitios alostéricos implica que probablemente serán más seguros y efectivos que los que tenemos ahora", concluye el doctor Ben Lehner, profesor de investigación ICREA, autor del estudio del Centro de Regulación Genómica y el Instituto Wellcome Sanger.

 

 

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