Investigadores españoles logran inhibir proteínas vinculadas a patologías neurodegenerativas como la ELA

Investigaciones de los últimos años han relacionado determinadas enfermedades neurodegenerativas, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o el alzhéimer, con la agregación de proteínas ricas en aminoácidos aromáticos. Este tipo de enfermedades afectan significativamente a las personas que las padecen y a su entorno por lo que encontrar nuevas vías de tratamiento es esencial. Un reciente estudio, desarrollado en colaboración entre la Universidad Politécnica de Madrid (UPM), la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y la Universidad de Cambridge, ha analizado, mediante simulación computacional, el mecanismo molecular de unión de una de estas proteínas, consiguiendo suprimir su agregación.

Una de las hipótesis más extendidas sobre la causa de estas enfermedades es la acumulación de proteínas que se agrupan formando fibras de amiloide. Esto ha hecho que el desarrollo de fármacos para tratarlas se haya centrado en intentar reducir la concentración de agregados de proteínas como Aβ3, FUS o TDP-43, encontrados en pacientes con enfermedades como el alzhéimer, la ELA o la demencia frontotemporal. Se cree que esta acumulación se debe a la presencia de regiones ricas en aminoácidos aromáticos (LARKS), que inducen la formación de estructuras en forma de láminas β y fibras de amiloide. 

Cada vez hay más evidencia de que los distintos agregados de estas proteínas pueden tener diferentes efectos patológicos en los pacientes. Tal y como explica Samuel Blázquez, investigador de la Facultad de Ciencias Químicas de la UCM, “es fundamental comprender el mecanismo molecular de crecimiento y de envejecimiento de estos agregados para poder diseñar fármacos y tratamientos adecuados para la cura de enfermedades neurodegenerativas”.

Simulaciones de dinámica molecular

En este nuevo estudio, publicado en la revista Advanced Science, se han realizado simulaciones multiescala de dinámica molecular para profundizar en el mecanismo de formación de láminas β en proteínas con presencia de LARKS. Los investigadores diseñaron un algoritmo dinámico que emula la formación de agregados de proteínas encontrados en pacientes con ELA. Utilizando este algoritmo crearon diferentes secuencias de proteínas en las que las regiones susceptibles de formar agregados (LARKS) se ubicaron en los extremos o en el centro de la proteína, observando que la ubicación en los extremos favorece la agregación. 

“Basándonos en esta información, nos centramos en la proteína FUS, cuya agregación está relacionada con la demencia frontotemporal y la ELA. Tomando la proteína original como punto de partida, y simplemente reordenando algunos de sus dominios a lo largo de la secuencia logramos observar la inhibición de estos agregados”, explica Jorge R. Espinosa, investigador Ramón y Cajal en la Facultad de Ciencias Químicas de la UCM.

Ahora, según avanza el equipo de investigadores, el siguiente paso es estudiar si la presencia de otras mutaciones o reordenamientos similares en esta misma proteína, así como en otras también relacionadas con desordenes neurodegenerativos son capaces de suprimir la formación de estructuras de tipo lámina β y, por tanto, la formación de estos agregados.

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