La fiebre provoca mayor actividad y daño mitocondrial en las células inmunes

Las temperaturas febriles aceleran el metabolismo, la proliferación y la actividad de las células inmunes, pero también, en un subconjunto particular de células T, causan estrés mitocondrial, daño al ADN y muerte celular, tal y como han descubierto investigadores del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt (Estados Unidos). Los hallazgos publicados en la revista Science Immunology,  ofrecen una comprensión mecanicista de cómo las células responden al calor y podrían explicar cómo la inflamación crónica contribuye al desarrollo del cáncer.

El impacto de las temperaturas causadas por la fiebre en las células es un área relativamente poco estudiada, reflexiona Jeff Rathmell, profesor de Inmunobiología en Cornelius Vanderbilt y autor del estudio. La mayor parte de la investigación existente relacionada con la temperatura está más dirigida a la agricultura y cómo las temperaturas extremas afectan a los cultivos y el ganado.

Es un desafío cambiar la temperatura de los modelos animales sin causar estrés, y las células en el laboratorio generalmente se cultivan en incubadoras que están configuradas a la temperatura corporal humana, 37 grados Celsius (98,6 grados Fahrenheit). "La temperatura corporal estándar no es en realidad la temperatura para la mayoría de los procesos inflamatorios, pero pocos se han tomado la molestia de ver qué sucede cuando se cambia la temperatura", matiza Rathmell, quien también dirige el Centro Vanderbilt de Inmunobiología.

El origen de la investigación

El estudiante de posgrado Darren Heintzman estaba interesado en el impacto de las fiebres por razones personales. Antes de unirse al laboratorio de Rathmell, su padre desarrolló una enfermedad autoinmune y tuvo fiebre constante durante meses. "Comencé a pensar en lo que podría hacer una temperatura de consigna más alta como esa. Me pareció fascinante", se pronuncia Heintzman.

Heintzman cultivó células T del sistema inmunológico a 39 grados Celsius (unos 102 grados Fahrenheit). Descubrió que el calor aumentaba el metabolismo, la proliferación y la actividad efectora inflamatoria de las células T auxiliares y reducía la capacidad supresora de las células T reguladoras. "Si piensas en una respuesta normal a una infección, tiene mucho sentido, quieres que las células T efectoras (auxiliares) respondan mejor al patógeno y quieres que las células T supresoras (reguladoras) no supriman la respuesta inmune", puntualiza Heintzman.

Pero los investigadores también hicieron un descubrimiento inesperado: un subconjunto determinado de células T auxiliares, llamadas células Th1, desarrollaron estrés mitocondrial y daño en el ADN, y algunas de ellas murieron. El hallazgo fue confuso, según los investigadores, porque las células Th1 están involucradas en entornos en los que a menudo hay fiebre, como las infecciones virales. ¿Por qué morirían las células que se necesitan para combatir la infección?

Los investigadores descubrieron que sólo una parte de las células Th1 mueren y que el resto experimenta una adaptación, cambia sus mitocondrias y se vuelve más resistente al estrés. "Hay una ola de estrés y algunas células mueren, pero las que se adaptan y sobreviven son mejores, proliferan más y producen más citocinas (moléculas de señalización inmunitaria)", aclara Rathmell.

Heintzman fue capaz de definir los eventos moleculares de la respuesta celular a las temperaturas febriles. Descubrió que el calor dañaba rápidamente el complejo  de la cadena de transporte de electrones (ETC1), un complejo proteico mitocondrial que genera energía. El deterioro de ETC1 desencadena mecanismos de señalización que conducen al daño del ADN y a la activación de la proteína supresora de tumores p53, que ayuda a la reparación del ADN o desencadena la muerte celular para mantener la integridad del genoma. Las células Th1 eran más sensibles al deterioro de ETC1 que otros subtipos de células T.

Los investigadores encontraron células Th1 con cambios similares en las bases de datos de secuenciación de muestras de pacientes con enfermedad de Crohn y artritis reumatoide, lo que suma respaldo a la vía de señalización molecular que definieron. "Creemos que esta respuesta es una forma fundamental que tienen las células de percibir el calor y responder al estrés", enuncia Rathmell. "La temperatura varía entre los tejidos y cambia todo el tiempo, y no sabemos realmente qué hace. Si los cambios de temperatura modifican la forma en que las células se ven obligadas a realizar el metabolismo debido a ETC1, eso tendrá un gran impacto. Esto es algo fundamental que está en los libros de texto". Los hallazgos sugieren que el calor puede ser mutagénico, cuando las células que responden al estrés mitocondrial no reparan adecuadamente el daño del ADN o mueren.

"La inflamación crónica con períodos sostenidos de temperaturas elevadas en los tejidos podría explicar cómo algunas células se vuelven tumorígenas", argumenta Heintzman, señalando que hasta el 25% de los cánceres están relacionados con la inflamación crónica. "La gente me pregunta: '¿La fiebre es buena o mala?'", añade Rathmell. "La respuesta corta es: un poco de fiebre es buena, pero mucha fiebre es mala. Ya lo sabíamos, pero ahora tenemos un mecanismo que explica por qué es mala".

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