Un estudio del Vall d´Hebron demuestra la relación entre la dieta, el tabaco y los pesticidas con el cáncer colorrectal

Un estudio liderado por el doctor José Antonio Seoane, jefe del Grupo de Biología Computacional del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) identifica por primera vez la huella del exposoma, el conjunto de exposiciones ambientales y de estilo de vida, en el cáncer colorrectal en pacientes menores de 50 años. Y lo ha hecho a través de firmas epigenéticas, es decir, mediante el análisis comparativo de los patrones de metilación del ADN en pacientes menores y mayores de la edad estudiada. El trabajo, que se publica este 21 de abril en la revista Nature Medicine, confirma la influencia de factores como la dieta, el nivel educativo o el tabaco.

"Se trata de un trabajo innovador con análisis minuciosos y su valor científico es evidente. Utilizar la metilación del ADN como indicador de exposiciones pasadas es un enfoque interesante e innovador. Además, los autores también intentan replicar sus hallazgos en diferentes cohortes y conjuntos de datos, lo cual es esencial", explica a Science Media Centre Robin Mesnage, investigador visitante del King’s College de Londres (Reino Unido).

El cáncer colorrectal es el tercer tumor más frecuente en el mundo y la segunda causa de muerte por cáncer, con una incidencia y mortalidad que aumentan con la edad. De hecho, actualmente el 90% de los casos se diagnostican en mayores de 50 años. Sin embargo, en los últimos años se ha observado un incremento preocupante del cáncer colorrectal de inicio temprano (EOCRC, por sus siglas en inglés), diagnosticado en personas menores de 50 años. En Estados Unidos, el EOCRC es ya la principal causa de muerte por cáncer en hombres y la segunda en mujeres menores de 50 años.

“El cáncer colorrectal en paciente joven presenta características clínicas y patológicas particulares. Sin embargo, a nivel genómico, las alteraciones moleculares son similares y no se han identificado alteraciones específicas” explica la doctora Elena Élez, jefa de la Unidad de Tumores Digestivos del Hospital Universitario Vall d’Hebron y jefa del Grupo de Tumores del Tracto Gastrointestinal del VHIO. “De modo que las causas del aumento de la incidencia del cáncer colorrectal en personas jóvenes no están claras” dice la doctora Iosune Baraibar, investigadora del Grupo de Tumores del Tracto Gastrointestinal del VHIO.

Fotografía de Silvana Maas y José Antonio Seoane. Fuente: Hospital Universitario Vall d´Hebron.

La influencia del exposoma

Las hipótesis emergentes sugieren que las exposiciones ambientales y relacionadas con el estilo de vida, conocidas de forma conjunta como el exposoma, podrían desempeñar un papel clave. Sin embargo, los esfuerzos por identificar factores de riesgo modificables específicos del EOCRC han tenido un éxito limitado ya que la mayoría de los estudios comparan casos de EOCRC con controles de la misma edad y detectan los mismos factores de riesgo descritos para el cáncer colorrectal en pacientes mayores (AOCRC). Entre los factores que pueden influir en el cáncer colorrectal de inicio temprano se han estudiado algunos como el tabaquismo, la dieta o el microbioma.

Los resultados han sido limitados, en parte porque no siempre se han medido de forma precisa las exposiciones ambientales a lo largo de la vida, lo que dificulta relacionarlas claramente con el riesgo de cáncer. No obstante, investigaciones recientes han detectado cambios específicos en la metilación del ADN provocados por estas exposiciones, lo que abre nuevas líneas para entender mejor la enfermedad.

¿Qué son las marcas epigenéticas?

La epigenética es un sistema que sirve para activar o desactivar los genes, sin cambiar la secuencia del ADN. Un ejemplo es la metilación, una pequeña marca química que se coloca sobre el ADN. “En este estudio, nos propusimos explorar los componentes del exposoma que podrían contribuir al desarrollo del cáncer colorrectal en personas jóvenes en comparación con el cáncer colorrectal con diagnóstico en edades más avanzadas, utilizando marcadores epigenéticos", destaca.

Con este objetivo, el equipo de investigación creó unas puntuaciones de riesgo basadas en marcas epigenéticas del ADN (metilación) que reflejan la exposición a factores como el estilo de vida y el entorno. Para ello, utilizaron datos del The Cancer Genome Atlas, TCGA) y confirmaron los resultados en otros nueve grupos independientes de pacientes. Después, compararon estas puntuaciones entre ambos grupos de pacientes con cáncer colorrectal.

“En este análisis observamos que había diferencias significativas en las firmas epigenéticas asociadas a dieta, tabaco y exposición a pesticidas” afirma la doctora Silvana Maas, investigadora postdoctoral del Grupo de Biología Computacional del VHIO y primera autora de este estudio. “Entre los pesticidas destacó una señal muy clara de correlación entre exposición al pesticida picloram y cáncer colorrectal de inicio temprano”.

El picloram es un herbicida que se empezó a utilizar a mediados de la década de los 60 por lo que las personas que actualmente presentan cáncer colorrectal de inicio tardío no habían estado expuestas durante su infancia, mientras que los casos de inicio temprano sí lo estuvieron y durante una mayor parte de su vida, lo que podría explicar las diferencias en el desarrollo del cáncer.

¿La exposición al herbicida podría explicar el inicio del desarrollo del tumor?

“Ante una señal tan clara, decidimos analizar con más detalle las características moleculares de los tumores expuestos al picloram”, explica Seoane. “Observamos que los tumores con alta exposición al pesticida tenían menos mutaciones en el gen APC, un gen clave en el cáncer colorrectal que regula la vía Wnt, relacionada con el crecimiento celular. Esto sugiere que la exposición al picloram podría favorecer el desarrollo del cáncer por mecanismos no ligados a mutaciones en APC”.

“En todo caso”, asegura, “será necesario seguir investigando para confirmar si la exposición al picloram está realmente detrás del desarrollo temprano del tumor”.

El principal mensaje de este estudio es que la epigenética, en concreto la metilación, puede utilizarse como una herramienta para medir la exposición ambiental en los tejidos. Con este enfoque, los investigadores han podido identificar factores que ya se habían asociado al cáncer colorrectal en pacientes jóvenes como dieta, tabaco y, además, han detectado un nuevo posible factor de riesgo: el pesticida picloram, estrechamente relacionado con este tipo de cáncer.

“En conclusión, nuestros hallazgos no solo identifican componentes del exposoma a partir de huellas epigenéticas que podrían contribuir al desarrollo del cáncer colorrectal, especialmente del cáncer en personas jóvenes (EOCRC), sino que también sientan una base sólida para abordar las exposiciones ambientales y los factores relacionados con el estilo de vida con el fin de reducir el riesgo, destacando la importancia de impulsar intervenciones preventivas tanto a nivel individual como de políticas públicas”, concluye el Dr. Seoane.

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