Desarrollan una esperanzadora estrategia para la ELA a partir de células madre de pacientes

Investigadores de la Universidad Case de la Reserva Occidental (Estados Unidos) han utilizado células madre de pacientes con un tipo muy raro de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) para atacar un gen clave que contribuye a la enfermedad.

Aunque el trabajo, publicado en EMBO Molecular Medicine, se centró en pacientes con un tipo hereditario de ELA causado por la mutación en la proteína B de membrana asociada a vesículas (gen VAPB), más frecuente en Brasil, sus autores destacan que podría ayudar a sentar las bases para ensayos clínicos con información genética y desarrollar futuras terapias.

Para el estudio, utilizaron células madre pluripotentes inducidas (iPSC), un tipo de célula creada en el laboratorio a partir de la piel o la sangre de una persona, que puede transformarse en casi cualquier tipo de célula del cuerpo. Las iPSC de los pacientes de ELA sirvieron para cultivar sus neuronas motoras en una placa de cultivo, lo que permitió a los científicos estudiar la enfermedad con células humanas reales.

Entre los hallazgos, los investigadores descubrieron cómo una mutación en el gen VAPB (que es el que proporciona instrucciones para la producción de una proteína que ayuda a conectar diferentes partes de la célula para que puedan comunicarse y responder al estrés) interrumpía la comunicación entre el retículo endoplasmático (RE), que actúa como centro de control de calidad de la célula, y las mitocondrias, que generan la energía que necesitan para vivir y realizar sus funciones.

Comprobaron que esta alteración conducía a la activación de un mecanismo de protección, llamado respuesta integrada al estrés (ISR), que a largo plazo reduce la producción de proteínas y perjudica la supervivencia celular, dañando en última instancia las neuronas motoras y contribuyendo a esta rara forma hereditaria de ELA.

Con ello, identificaron la ISR como un potencial objetivo terapéutico. “También demostramos que bloquear esta respuesta al estrés puede revertir el daño en el laboratorio, un paso prometedor hacia futuros tratamientos”, ha explicado Helen Cristina Miranda, investigadora principal y profesora asociada de genética y ciencias del genoma en la Facultad de Medicina de la Universidad Case de la Reserva Occidental.

A partir de estos resultados, el equipo se ha propuesto continuar estudiando la respuesta de las neuronas motoras de la ELA al estrés. “Actualmente, estamos probando inhibidores de ISR en modelos neuromusculares más complejos y explorando cómo este enfoque podría beneficiar a otros subtipos de ELA”, ha añadido Miranda.

Una investigación “sólida, pero con limitaciones”

El jefe clínico de Neurología del Hospital Universitario de Donostia, Adolfo López de Munuain Arregui, ha destacado en declaraciones a SMC España que es un estudio “sólido, pero con limitaciones, al tratarse de una recreación artificial de lo que ocurre in vivo”.

Según ha señalado, los resultados del trabajo pueden abrir la puerta a aproximaciones terapéuticas con inhibidores de la respuesta integrada al estrés, como la molécula ISRIB o similares, así como a intentar analizar en contexto clínico cuál es el peso de este mecanismo en casos de ELA esporádicas, de cara a estratificar los pacientes en los ensayos.

Aun así, ha puntualizado que el modelo empleado por los investigadores, que utilizaron motoneuronas derivadas asumiendo que este trastorno se produce in vivo en estas células, conlleva limitaciones al obviar que es posible que existan mecanismos similares en células de soporte de la glía. “Sería importante analizar el efecto de la mutación en células musculares y de la glía para ver el efecto mediante mutación condicionada en una única estirpe celular en otros modelos animales”, ha manifestado el doctor López de Munuain.

Unas limitaciones a las que también hace referencia a SMS España David Pozo Pérez, investigador principal en CABIMER, Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (USE-CSIC), y catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Sevilla. “La limitación más importante es que todos los resultados están realizados in vitro y, por tanto, la aportación de otros tipos celulares al inicio y establecimiento de este tipo de ELA no se contextualiza. La ausencia de estudios preclínicos en modelos humanizados -ha añadido- sería de gran valor añadido. Los estudios moleculares que nos ayudan a entender cómo las neuronas gestionan situaciones de estrés son fundamentales, si bien aún desconocemos el origen, dinámica y efectos de las causas que generan estas situaciones”.

Por su parte, el profesor investigador del programa Ramón y Cajal de la Universidad de Barcelona, Juan Alberto Ortega Cano, ha indicado a SMC España que las implicaciones clínicas del estudio son “claras”, ya que apoya el estratificado tratamiento de la ELA en función de la genética del paciente, y propone la modulación de la ISR como una diana terapéutica viable en subgrupos específicos. “Algo especialmente relevante tras el fracaso de ensayos clínicos con inhibidores de ISR en poblaciones no estratificadas”, ha subrayado. No obstante, ha añadido que la investigación “tiene limitaciones” porque los resultados se centran en un subtipo genético de ELA que representa a menos del 1% de los pacientes. “Además, se deberá estudiar en profundidad cómo estos tratamientos pueden corregir la degeneración de las neuronas motoras sin afectar a cómo lidian con el estrés celular el resto de las células del cuerpo”, ha declarado. 

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