Los fármacos GLP-1 como Ozempic o Wegovy mejoran la salud del hígado, incluso sin perder peso

La semaglutida, el principio activo de los fármacos para adelgazar más populares que imitan la hormona intestinal GLP-1, sigue ampliando sus horizontes terapeúticos. Tras haber demostrado su efectividad en la reducción de eventos cardiovasculares, el manejo renal o la reducción de grasa visceral, un nuevo estudio ha demostrado que también puede mejorar la salud del hígado.

La investigación, que ha contado con participación española, ha descubierto en ratones que este componente puede mejorar el estado del hígado graso no alcohólico no solo a través de la pérdida de peso, sino también de forma independiente, lo que explicaría el hecho de que algunos pacientes mejoren sin apenas adelgazar. El estudio ha sido realizado por investigadores del Sinai Health de Toronto (Canadá) y sus resultados se publican en la revista científifica Cell Metabolism.

Así, el hallazgo cuestiona ideas preconcebidas sobre cómo funcionan los medicamentos GLP-1 en el hígado y podría transformar el tratamiento de las enfermedades hepáticas metabólicas. "No decimos que la pérdida de peso no sea importante, ya que muchas cosas mejoran cuando los pacientes adelgazan. Pero ahora sabemos que el peso no debería ser la única medida de éxito, porque los medicamentos GLP-1 mejorarán la salud del hígado independientemente de si el paciente pierde peso o no", señalan los autores.

¿Estamos ante un cambio de paradigma?

Durante años, los beneficios de la semaglutida para el hígado han desconcertado a los científicos. Se sabía que el fármaco reducía el azúcar en sangre y favorecía la pérdida de peso, pero el hígado de los pacientes mejoraba de manera que esos efectos por sí solos no podían explicar. Ahora, los ensayos clínicos realizados han demostrado que los pacientes que pierden muy poco peso experimentan las mismas reducciones en la inflamación hepática, la fibrosis y los niveles de enzimas que aquellos que pierden mucho peso. "Y ya sabemos por qué", comenta el doctor Daniel Drucker, investigador principal del Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum, de la Universidad de Toronto, quien dirigió el estudio.

El doctor Drucker, que ha estado a la vanguardia de la investigación sobre el GLP-1 desde la década de 1980 (cuando sus descubrimientos pioneros ayudaron a sentar las bases para el desarrollo de medicamentos basados en el GLP-1), ha revelado que la semaglutida actúa directamente sobre el hígado para reducir la inflamación y la cicatrización, y mejorar la función del órgano de una manera independiente de la pérdida de peso, como se describe en el estudio.

Su hallazgo refuta una suposición predominante en este campo, según la cual las células hepáticas no poseen el receptor al que se une la semaglutida, lo que significa que el fármaco no tenía una vía directa hacia el órgano.

Más conocimiento sobre las patologías del hígado

Para llegar a estas conclusiones, la doctora María González-Rellan, investigadora postdoctoral, lideró el trabajo que combinó sofisticados modelos de ratón con esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) con análisis moleculares exhaustivos de células hepáticas. Esta patología es una forma grave de enfermedad del hígado graso en la que la acumulación de grasa, la inflamación y la cicatrización de los tejidos pueden provocar cirrosis e insuficiencia hepática.

Su investigación identificó dos tipos de células que poseen receptores de semaglutida: las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) y las células T inmunitarias. Aunque las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) representan solo alrededor del 3% del volumen de las células hepáticas, demostraron ser el factor clave de los beneficios hepáticos de la semaglutida.

Así, la doctora González-Rellan demostró que la semaglutida revirtió la esteatohepatitis asociada al metabolismo (MASH) en ratones que carecían de los receptores cerebrales que controlan el apetito, lo que demuestra que la pérdida de peso no es necesaria para obtener beneficios hepáticos. En una prueba adicional, los ratones que carecían de receptores LSEC no mostraron mejoría hepática con la semaglutida, incluso después de perder el 20% de su peso corporal.

Los análisis moleculares detallados de los tipos de células hepáticas mostraron que la semaglutida modifica la actividad genética en las células LSCE, lo que provoca que liberen moléculas antiinflamatorias que actúan sobre el entorno hepático en general, empujándolo hacia un estado que se asemeja más al de un hígado sano y libre de enfermedades.

"Resulta que el receptor responsable de estos beneficios se encuentra en una población muy especializada de células hepáticas. Y este receptor coordina la producción de moléculas que se comunican con muchos tipos diferentes de células hepáticas para calmar el ambiente inflamatorio que constituye el problema en las enfermedades metabólicas", agrega el doctor Drucker, quien también es profesor universitario de medicina en la Universidad de Toronto.

Un hallazgo que podría cambiar la práctica clínica

Los hallazgos tienen implicaciones prácticas. Los medicamentos GLP-1 se han generalizado, pero su mecanismo de acción en el organismo, más allá de la supresión del apetito y el control del azúcar en sangre, aún no se comprende completamente. Saber que la semaglutida mejora la salud del hígado independientemente de la pérdida de peso podría influir en las decisiones de prescripción. Los médicos podrían optar por dosis más bajas que eviten los efectos secundarios asociados con las dosis más altas necesarias para una pérdida de peso significativa, lo que potencialmente también reduciría los costos para los pacientes, asegura el doctor Drucker.

Y añade: "No decimos que la pérdida de peso no sea importante, ya que muchas cosas mejoran cuando los pacientes adelgazan. Pero ahora sabemos que el peso no debería ser el único indicador de éxito, porque los medicamentos GLP-1 mejoran la salud del hígado independientemente de si el paciente pierde peso o no".

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