Aspergilosis invasiva: cuando un hongo común se convierte en una amenaza mortal

Cada día estamos expuestos a miles de microorganismos presentes en el aire que pasan completamente desapercibidos para la mayoría de las personas. En condiciones normales no suponen ningún problema, pero en determinados pacientes pueden desencadenar infecciones muy graves.

Uno de ellos es el hongo Aspergillus, cuyas esporas están presentes de forma habitual en el aire, el suelo o la materia orgánica en descomposición. En la mayoría de las personas, el sistema inmunitario las elimina sin dificultad, sin embargo, en pacientes especialmente vulnerables esa exposición cotidiana puede derivar en una infección potencialmente mortal: la aspergilosis invasiva, una enfermedad todavía poco conocida fuera del ámbito hospitalario, pero que preocupa cada vez más a los especialistas por el aumento de personas en riesgo y las dificultades que aún existen para diagnosticarla y tratarla.

Esta enfermedad se disemina rápidamente desde los pulmones a los vasos sanguíneos y otros órganos, presentando una mortalidad muy elevada si no se trata a tiempo. "Los pacientes de mayor riesgo son aquellos que padecen algún tipo de inmunosupresión, especialmente pacientes neutropénicos, trasplantes de médula ósea y de órgano sólido, uso de corticoides sistémicos, fármacos biológicos y otras condiciones que limiten la respuesta inmune", explica el doctor Jesús Fortún, jefe de sección del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Ramón y Cajal.

A ese perfil clásico se ha sumado en los últimos años un nuevo grupo de pacientes: "Los ingresados en unidades de cuidados intensivos sometidos a ventilación mecánica y con infección viral, incluida gripe o Covid, u otras condiciones que conlleven un daño alveolar, incluso en ausencia de inmunosupresión significativa".

El especialista reconoce que la incidencia de estas infecciones ha aumentado en los últimos años, aunque advierte de que la enfermedad sigue estando infradiagnosticada. "El número de pacientes inmunodeprimidos ha aumentado, sobre todo por las nuevas terapias oncohematológicas y el tratamiento de patologías inflamatorias o inmunoactivadas. A ello se suma un incremento de pacientes frágiles en las unidades de cuidados intensivos", explica. Además, recuerda que el diagnóstico continúa siendo complejo y que, en muchos casos, confirmar la infección resulta especialmente difícil.

Doctor Jesús Fortún

Un diagnóstico que sigue llegando tarde

La rapidez resulta determinante en cualquier infección grave, pero en la aspergilosis invasiva lo es todavía más. Sin embargo, llegar al diagnóstico continúa siendo uno de los principales desafíos. "Las infecciones producidas por hongos filamentosos, a diferencia de las causadas por levaduras, no suelen detectarse mediante los hemocultivos habituales", explica el doctor Fortún, una circunstancia que obliga a recurrir a otras técnicas diagnósticas y complica la confirmación de la enfermedad.

A ello se suma la dificultad para obtener muestras en muchos pacientes. "Su carácter oportunista y la dificultad de obtención de biopsias en pacientes trombopénicos o con otras condiciones hace que recurramos a criterios de probabilidad más que de certeza para diferenciar las formas invasivas de las meras colonizaciones."

Esa incertidumbre condiciona también el tratamiento. Cuanto antes se inicia una terapia adecuada, mayores son las posibilidades de controlar la infección. Sin embargo, esa dificultad diagnóstica obliga con frecuencia a empezar el tratamiento antes de disponer de una confirmación definitiva. "El mayor número de pacientes en riesgo de micosis y la limitación de las pruebas diagnósticas hacen que se haya incrementado en los últimos años el uso de antifúngicos, incluido el tratamiento empírico."

Aunque la situación no alcanza las dimensiones del problema de las resistencias bacterianas, Fortún considera que también existe un motivo de preocupación. "Los números no son tan elevados como en la infección bacteriana, pero son preocupantes, máxime por la gravedad que conlleva la infección fúngica invasiva y la necesidad de un tratamiento apropiado en las fases precoces de la enfermedad."

Un arsenal terapéutico todavía limitado

Pese a los avances registrados durante los últimos años en enfermedades infecciosas, el tratamiento de la aspergilosis invasiva continúa presentando importantes desafíos. "A las limitaciones diagnósticas se suma un arsenal terapéutico reducido, con problemas de toxicidad e interacciones farmacológicas significativas", resume Fortún.

En la actualidad, las principales guías clínicas recomiendan dos grandes familias de antifúngicos: los azoles —como voriconazol e isavuconazol— y las formulaciones lipídicas de anfotericina. Sin embargo, ninguna de estas opciones está exenta de inconvenientes. La anfotericina liposomal ha mejorado notablemente su perfil de seguridad respecto a formulaciones anteriores, aunque sigue asociándose a problemas renales y reacciones relacionadas con la infusión, además de no disponer de formulación oral.

En el caso de los azoles, las limitaciones son diferentes. Voriconazol requiere una estrecha monitorización por sus problemas de biodisponibilidad y puede provocar efectos adversos e importantes interacciones con otros medicamentos. Isavuconazol, por su parte, ofrece "un perfil de seguridad más favorable", según el doctor, aunque su experiencia clínica todavía es más limitada.

Una nueva opción terapéutica en desarrollo

La necesidad de ampliar las alternativas frente a la aspergilosis invasiva explica el interés que ha despertado olorofim, de F2G Ltd y Shionogi, un antifúngico con un mecanismo de acción diferente al de los tratamientos disponibles hasta ahora y que recientemente ha presentado los resultados preliminares del estudio OASIS.

Según explica Fortún, el ensayo comparó olorofim por vía oral con anfotericina liposomal intravenosa, seguida del tratamiento estándar, en pacientes con aspergilosis invasiva refractaria o con limitaciones para recibir azoles.

Los resultados fueron positivos. "El estudio consiguió el objetivo primario de no inferioridad con una frecuencia de mortalidad similar a día +42, con un menor número de efectos adversos en el brazo de olorofim, fundamentalmente en el perfil renal."

Más allá de los resultados del ensayo, el especialista considera especialmente relevante la llegada de una nueva familia de antifúngicos en un campo donde las opciones siguen siendo limitadas. "Olorofim es el primer antifúngico de la clase de las orotomidas." Su principal novedad radica en que actúa mediante un mecanismo diferente al de los antifúngicos actuales, lo que le permite mantener actividad frente a distintos hongos filamentosos, incluidas algunas especies de Aspergillus resistentes a los tratamientos convencionales.

Otro de los aspectos que destaca el doctor es su administración por vía oral, una característica que puede facilitar el tratamiento ambulatorio de pacientes con infecciones graves y prolongadas. "Su biodisponibilidad por vía oral es muy buena, lo que permite el tratamiento ambulatorio de micosis graves." Además, presenta un perfil de interacciones farmacológicas favorable y una buena penetración en el sistema nervioso central, lo que amplía sus posibilidades de uso en determinados pacientes.

Si finalmente obtiene la autorización correspondiente, el doctor Fortún considera que podría convertirse en una alternativa especialmente útil para pacientes que no pueden recibir azoles por toxicidad o por interacciones con otros tratamientos e, incluso, en una opción de primera línea en algunas micosis especialmente resistentes.

El gran desafío de la próxima década

Mirando al futuro, Fortún considera que el reto no será únicamente desarrollar nuevos antifúngicos, sino adaptarse a una realidad asistencial cada vez más compleja. "Para el futuro próximo e incluso en la actualidad vamos a necesitar antifúngicos con gran actividad en hongos resistentes a azoles y anfotericina, con buena biodisponibilidad oral y un buen perfil de seguridad. Estas características están presentes en olorofim."

Sin embargo, insiste en que el desafío va mucho más allá de la llegada de un nuevo medicamento. La propia evolución de la medicina está cambiando el perfil de los pacientes que atienden los hospitales. "El desarrollo tecnológico en los últimos años ha hecho que enfermedades incurables hace unos pocos años sean abordables en la actualidad", explica.

La cirugía de precisión, las terapias CAR-T, la inmunoterapia o las nuevas terapias dirigidas han mejorado de forma extraordinaria el pronóstico de muchas enfermedades. Pero ese éxito tiene una consecuencia inevitable: cada vez habrá más pacientes inmunodeprimidos o especialmente frágiles, con mayor riesgo de sufrir infecciones oportunistas.

Por ello, el especialista considera que el futuro del manejo de la aspergilosis invasiva no dependerá únicamente de disponer de nuevos antifúngicos. También será necesario mejorar el diagnóstico precoz, identificar antes a los pacientes con mayor riesgo y contar con herramientas terapéuticas capaces de responder a un escenario clínico cada vez más complejo, en el que las infecciones fúngicas invasivas serán previsiblemente cada vez más frecuentes.

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