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Tovorafenib, el fármaco que podría sustituir la quimioterapia en un tipo de cáncer cerebral en niños

Diego Plaza, oncólogo del Servicio de Hemato-oncología pediátrica del Hospital La Paz e investigador del ensayo clínico, explica que, el objetivo es “conseguir curar a más pacientes y en mejores condiciones”

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Tovorafenib, el fármaco que podría sustituir la quimioterapia en un tipo de cáncer cerebral en niños

Por Julia Porras

24 de enero de 2023

Su nombre es tovorafenib y puede traer un hilo de esperanza a los miles de niños que cada año son diagnosticados con glioma de bajo grado, uno de los cánceres cerebrales más comunes entre la población infantil. El problema asociado a este tumor, según los expertos, no es tanto la letalidad, sino los efectos neurológicos que pueden desarrollar los pacientes pediátricos que lo sufran como pérdida de estabilidad, de capacidad motora o de visión.

Actualmente, el fármaco tovorafenib ha pasado con éxito la fase II de un ensayo clínico que ha sido posible gracias a una iniciativa internacional impulsada por la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica en colaboración con la industria farmacéutica y diez hospitales españoles, entre ellos La Paz, en Madrid, y el Sant Joan de Déu, en Barcelona. En dicho ensayo se ha comparado la eficacia y la seguridad del fármaco en el tratamiento en primera línea de pacientes pediátricos con glioma de bajo grado y mutación en BRAF frente a la terapia habitual: la quimioterapia en regímenes de baja intensidad con vinblastina o vincristina-carboplatino. 

El doctor Diego Plaza, oncólogo del Servicio de Hemato-oncología pediátrica del Hospital La Paz y uno de los investigadores del ensayo clínico, explica que el objetivo es “comparar en condiciones controladas la nueva terapia frente a las antiguas para, así, poder determinar si una es superior a la otra, cuestión aún desconocida”. 

¿Nos encontramos ante una nueva cura para este tipo de glioma?

El tovorafenib se está desarrollando frente a los gliomas de bajo grado con mutaciones en BRAF y no contra todo tipo de gliomas. De hecho, los de alto grado tienen unas características muy distintas, con un curso clínico y un planteamiento terapéutico muy diferente. Igualmente, su pronóstico es también muy distinto, ya que es más desfavorable. Por ello, es importante insistir en que los resultados ofrecidos en ensayos clínicos de fase II se aplican a los gliomas de bajo grado.

Centrándonos en ellos, no todo paciente con este diagnóstico debe recibir tratamiento. Se trata de una entidad diagnóstica con muy buen pronóstico vital y que raramente supone un compromiso para la vida del paciente. Su importancia radica en los defectos o problemas neurológicos derivados de la afectación del lugar del sistema nervioso donde surgen; entre ellos, las alteraciones visuales son las más frecuentes e importantes. Por tanto, el objetivo de la terapia en el glioma de bajo grado pediátrico no es tanto su curación sino la prevención o el control de los defectos neurológicos inducidos por estos tumores. Los resultados publicados tras su uso en el ensayo de fase II muestran éxito precisamente en este ámbito: en el de la estabilidad clínica del paciente.

¿Sería posible que este fármaco sustituyera a la quimio en niños?

No se sabe. Esa es una cuestión que aún debe responderse. Existe la posibilidad, aún por demostrar, de que este fármaco se pudiera convertir en el tratamiento de primera elección para tratar a aquellos pacientes con gliomas de bajo grado y mutación en BRAF que requieran tratamiento. No obstante, es importante señalar que ni es un fármaco activo frente a todos los tipos de gliomas, y menos ante otros tipos de cánceres, y que no todos los niños con gliomas de bajo grado deben tratarse.

En cualquier caso, el objetivo no es sustituir a la quimioterapia en sí, sino conseguir curar a más pacientes y en mejores condiciones, ya sea con el tovorafenib o con quimioterapia. Y, si para ello es mejor una opción o la otra, aún está por esclarecerse.  

En cambio, en otros tipos de tumores, la mayoría actualmente, las mejores opciones de curación las continúa ofreciendo la quimioterapia, la cirugía y la radioterapia.

Tras los primeros ensayos ¿Qué efectos secundarios ha demostrado para los niños? 

Según lo reportado por el ensayo en fase II que lo ha probado, es un fármaco con buena tolerancia. Los principales efectos observados han sido cambios en la coloración del pelo, cansancio, rash cutáneo, elevación de la CPK y anemia. 

¿En qué fase está el ensayo actualmente?

Acaban de publicarse los resultados del ensayo clínico en fase II (frente a gliomas recidivantes o en progresión con mutación en BRAF), si bien, el tiempo medio de seguimiento ha sido de siete meses. A pesar de los buenos resultados ofrecidos, los tratamientos empleados en el tratamiento del glioma de bajo grado pediátrico son habitualmente más largos, como también lo es el tiempo necesario para que pueda estimarse que la enfermedad no ha progresado o no va a progresar.

¿Es un fármaco ya conocido? ¿Para qué se usaba?

El desarrollo del tovorafenib es reciente. Existen desde hace varios años fármacos similares con efectividad sobre mutaciones del gen BRAF (gen muy relevante en la tumorogénesis de los gliomas y que se muta con una frecuencia alta en estos). Sin embargo, estos fármacos, como el dabrafenib o el vemurafenib, son eficaces exclusivamente frente a una mutación concreta de este gen: la mutación BRAFV600E. Las respuestas observadas frente a los gliomas con esta mutación han sido buenas, aunque aún no disponemos de ninguna evidencia que soporte que sean superiores a la quimioterapia habitual que se emplea en este tipo de gliomas. Los inhibidores de la mutación BRAFV600E se han empleado también, con resultados favorables, en otras enfermedades que presentan dicha mutación, como algunos melanomas o algunos grupos de histiocitosis.

El tovorafenib se diferencia de estos fármacos en que es un inhibidor pan-RAF o de segunda generación. Es activo frente a un rango más amplio de mutaciones de este gen (como la fusión BRAFKIAA, que aparece en una proporción alta de gliomas de bajo grado pediátrico, incluso superior a la BRAFV600E), por lo que su ámbito de aplicación o indicación sería potencialmente mayor.

¿Cuáles son los pasos siguientes?

Actualmente, el tovorafenib se va a escalar a ensayos de fase III: se amplía su indicación en la población, con condiciones más semejantes a la clínica habitual. En este caso, existe una iniciativa internacional proyectada por la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica en colaboración con la industria farmacéutica.

¿Es por tanto el tovorafenib un fármaco esperanzador contra este tipo de cáncer?

Es, cuando menos, una herramienta más, y se debe ser tan prudente como paciente. Aún está por demostrar si será la elección de primera línea. Pero, aunque así no lo fuera, no dejará de ser una alternativa más al tratamiento de esta enfermedad. La necesidad de retratamiento en el glioma de bajo grado pediátrico es alta. Es frecuente que tras una primera línea de tratamiento tengamos que emplear otras. En este contexto, cuando menos, se habrá conseguido desarrollar una alternativa adicional para el repertorio terapéutico.



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