Nueva estrategia para abordar la fibrosis y las cicatrices

Científicos del Centro de Regulación Genómica (Barcelona) y de la Universidad de Colonia (Alemania) han desarrollado una nueva estrategia para tratar la cicatrización y la fibrosis, cuyos resultados han sido publicados en la revista Nature Communications. 

La cicatrización, según explican desde el Centro de Regulación Genómica, se produce a partir de la secreción y acumulación de diversos componentes, principalmente las proteínas conocidas como colágeno. Esta reacción del cuerpo tiene lugar como respuesta a una lesión o daño del organismo. Sin embargo, la secreción excesiva de colágeno puede causar acumulación de tejido fibrótico, el cual se define como una condición grave en la que se forma un exceso de tejido conectivo. "Los tratamientos actuales suelen ser ineficaces porque no logran eliminar el exceso de colágeno. Aquí intentamos una idea completamente diferente: reducir la exportación del colágeno a nivel celular, liberando suficientes proteínas para que los tejidos no se desmoronen y evitar la acumulación de cantidades excesivas que perjudiquen su función", explica el profesor de investigación ICREA Vivek Malhotra, coautor principal del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica (CRG). 

La nueva estrategia consiste en utilizar moléculas pequeñas (péptidos) para interrumpir la interacción entre dos proteínas (TANGO 1 y cTAGE5). Ambas trabajan para exportar colágenos hacia el exterior de la célula y las dos “se asientan” en el punto de salida del retículo endoplasmático, lugar en el que las proteínas se empaquetan y se trasportan al exterior de la célula. “El punto de salida del retículo endoplásmico se ha considerado siempre una diana terapéutica inabordable porque un tercio de todas las proteínas humanas lo atraviesan. Por este motivo, inhibir su actividad probablemente tendría muchos efectos secundarios”, señala el doctor Ishier Raote, primer autor del estudio del Centro de Regulación Genómica. Asimismo, asegura que “se ha demostrado recientemente de que existe cierta especificidad para los materiales secretores, y el objetivo de este estudio ha sido conseguir una precisión dirigida para lograr esta especificad inhibiendo la unión entre TANGO1 y cTAGE5”. 

El funcionamiento de las proteínas es un tanto complejo, similar al de las piezas de un rompecabezas. Por ello, para saber cómo encajan dos proteínas, es necesario comprobar su estructura. En este caso, ambas proteínas (TANGO1 y cTAGE5) son proteínas grandes y complejas que constantemente cambian su forma. Hasta el momento no se ha descubierto cuál es la estructura exacta de cada proteína, por lo que esto dificulta los esfuerzos para el diseño de fármacos que puedan bloquear la interacción.  

Este desafío ha quedado resuelto gracias al uso de AlphaFold2, un programa de inteligencia artificial que es capaz de adivinar las estructuras de las proteínas, lo cual permitió a los autores diseñar péptidos que fueran capaces de atravesar la membrana celular para interrumpir la interacción entre TANGO1 y cTAGE5. 

Una vez que este paso estaba consolidado, los investigadores probaron los péptidos en fibroblastos humanos normales (un tipo de célula común del tejido conectivo). Estos péptidos inhibieron con éxito la exportación de colágeno, provocando que se acumulase en el interior de las células.  

Los investigadores observaron efectos similares en experimentos con fibroblastos de pacientes que padecían esclerodermia, una enfermedad autoinmune que se caracteriza por fibrosis de la piel y los órganos internos. Si bien los autores del estudio probaron los péptidos empleando el modelo pez cebra y comprobaron cómo la estrategia redujo notoriamente el colágeno de las áreas de la herida.  “Creemos que esto representa una nueva estrategia para controlar los efectos de la hipersecreción de colágeno. Podría ir desde aliviar los efectos cosméticos de las cicatrices de la piel hasta el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la esclerodermia, así como la manipulación de eventos relacionados con la cirugía para la cicatrización de heridas para prevenir la fibrosis”, concluye el doctor Malhotra. 
 

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