Una nueva clase de células T superpotenciadas logra mejores resultados en cáncer de próstata

Investigadores de la Universidad de Los Ángeles (UCLA) y Stanford Medicine, en colaboración con científicos de la Universidad de Utah y la Universidad de Columbia, han diseñado una nueva clase de células T superpotenciadas que son más fuertes, más duraderas y más precisas a la hora de eliminar las células del cáncer de próstata, ajustando con precisión la forma en que interactúan físicamente con las células tumorales.

Este enfoque, descrito en la revista Science, representa un paso importante hacia el desarrollo de terapias con células T más seguras y eficaces para el cáncer de próstata, y podría adaptarse potencialmente para tratar una amplia gama de otros tumores.

En lugar de simplemente lograr que los receptores de las células T se unan con mayor fuerza al cáncer, el equipo, en colaboración con la red del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer (PICI), también de Estados Unidos, introdujo un vínculo de unión natural, una interacción similar a un anzuelo que se fortalece cuando las células tiran unas de otras. Esto permite que las células T se adhieran a las células cancerosas con mayor eficacia en el momento del ataque, lo que les ayuda a reconocer el tumor, permanecer activas durante más tiempo y generar una respuesta inmunitaria más potente y específica sin dañar el tejido sano. "En nuestro trabajo colaborativo, demostramos que un simple cambio de aminoácido que introduce estos 'anzuelos' es suficiente para transformar las células inmunitarias en un potente modo asesino", expone el doctor K. Christopher Garcia, coautor principal del estudio, profesor de la Cátedra Younger Family y profesor de Biología Estructural en la Facultad de Medicina de Stanford e investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI).

"Al diseñar mecanismos de unión específicos, nuestro objetivo es beneficiar a más pacientes superando la tolerancia inmunológica", agrega el doctor Owen N. Witte, coautor principal del estudio, quien ostenta la Cátedra Presidencial de Inmunología del Desarrollo en el Departamento de Microbiología, Inmunología y Genética Molecular y es miembro del Centro Oncológico Integral Jonsson (JCCC) de UCLA Health.

Un arma contra el cáncer

Las células T son un arma poderosa en la lucha contra el cáncer, y constituyen la base de tratamientos como la terapia con células CAR-T y los inhibidores de puntos de control inmunitario. Esta investigación se centra en otro tipo de inmunoterapia denominada terapia con receptores de células T (TCR), que modifica genéticamente las células T para que reconozcan proteínas específicas en las células cancerosas, lo que permite ataques altamente dirigidos.

Muchas de estas proteínas, sin embargo, son autoantígenos, es decir, moléculas que se encuentran normalmente en el cuerpo. Para evitar que estas células T ataquen los tejidos sanos, el sistema inmunitario elimina de forma natural las células T más potentes contra el cáncer durante el desarrollo. Esto deja receptores de células T más débiles que pueden tener dificultades para reconocer y destruir tumores, especialmente aquellos que han aprendido a evadir las defensas inmunitarias.

Para superar este desafío, los investigadores estadounidenses se centraron en optimizar los receptores de células T naturales para fortalecer su capacidad de reconocer una proteína común del cáncer de próstata llamada fosfatasa ácida prostática (PAP), que se expresa comúnmente en el tejido prostático y los tumores de próstata. El equipo identificó un TCR naturalmente débil, conocido como TCR156, que podía detectar la PAP, pero no era lo suficientemente fuerte como para eliminar eficazmente las células cancerosas.

Mediante una novedosa técnica denominada ingeniería de enlaces de captura, un concepto desarrollado por el Laboratorio García de Stanford Medicine, los investigadores potenciaron las células T. En el organismo, las células T forman breves enlaces mecánicos con sus dianas, conocidos como enlaces de captura, que les permiten detectar y responder a las amenazas. Al modificar tan solo uno o dos aminoácidos del receptor de la célula T, los científicos lograron fortalecer estos enlaces, preservando al mismo tiempo la capacidad natural de las células T para reconocer su diana específica.

Durante el estudio, se crearon y probaron múltiples versiones modificadas genéticamente del TCR156. Dos candidatas demostraron ser las más eficaces. Estas células T modificadas se analizaron para determinar su capacidad de reconocer tumores, liberar moléculas que destruyen el cáncer, proliferar y resistir el agotamiento. Se utilizaron técnicas avanzadas de imagen, secuenciación de ARN de célula única y análisis estructurales para confirmar que las modificaciones mejoraron la función de las células T, manteniendo la precisión y evitando efectos fuera de objetivo.

Los estudios estructurales y de modelado computacional demostraron que las mutaciones en el enlace de captura no alteraron la forma general del TCR, sino que lo prepararon para formar una nueva interacción con PAP cuando la célula T se unía al tumor, lo que explica cómo las células T modificadas genéticamente podían mantener una alta especificidad al tiempo que aumentaban drásticamente su capacidad para eliminar el cáncer.

Los investigadores descubrieron que un solo cambio de aminoácido creaba un punto de unión clave que mejoraba significativamente la función de las células T. Este cambio no entraba en contacto directo con la proteína cancerosa hasta que la célula T interactuaba dinámicamente, lo que demuestra que una pequeña modificación puede tener un efecto importante. Lo más importante es que las modificaciones no provocaron que las células atacaran el tejido sano.

La fuerza y la duración de la unión del TCR con el PAP bajo presión resultaron ser mejores predictores de la capacidad de eliminar tumores que las medidas tradicionales de fuerza de unión. En experimentos de laboratorio, las células T modificadas genéticamente mostraron un contacto más prolongado con las células cancerosas, una mayor secreción de moléculas antitumorales como la granzima B, el IFN? y el TNFa, y una mejor proliferación a la vez que resistían el agotamiento.

En modelos murinos, las células T modificadas genéticamente retrasaron o detuvieron por completo el crecimiento tumoral, mientras que las que recibieron células T no modificadas mostraron escaso efecto. Los análisis de las células inmunitarias dentro de los tumores revelaron que las células T modificadas genéticamente tenían mayor capacidad para persistir, mantener un estado similar al de las células madre y resistir el agotamiento, una limitación común de las inmunoterapias.

El estudio demuestra que la ingeniería de enlaces de captura puede hacer que las células T sean mucho más fuertes contra el cáncer de próstata, evitando al mismo tiempo los riesgos de la ingeniería tradicional de receptores de células T, incluidos los ataques a los tejidos sanos. Los hallazgos también sugieren una nueva forma de predecir qué terapias con células T tendrán éxito. Al medir cuánto tiempo permanecen las células T unidas a las células tumorales bajo la acción de una fuerza mecánica, mediante un método denominado sonda de fuerza de biomembrana, los investigadores pueden predecir con mayor precisión qué células modificadas genéticamente serán más eficaces para eliminar tumores.

 

 

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