Monitorización 'en tiempo real’ de la grasa: nuevas vías de investigación para un abordaje personalizado de la obesidad

Aunque la llegada de los agonistas del receptor GLP-1 ha supuesto una revolución terapéutica en el abordaje de la obesidad, en su tratamiento sigue habiendo importantes cuestiones pendientes de resolver. Por qué unos pacientes responden al tratamiento mejor que otros, quiénes son más propensos a sufrir el denominado ‘efecto rebote’ o cómo se pueden mejorar los tratamientos para responder a las particularidades de cada fenotipo de obesidad son algunas de las principales cuestiones a las que investigadores, clínicos e industria farmacéutica buscan dar respuesta. Como una enfermedad compleja, multifactorial e influenciada por la biología y el metabolismo de cada paciente, la ciencia se centra en encontrar nuevas pistas para dar una respuesta eficaz y adaptada a cada caso.

En a esta ambición, una de las líneas de investigación con mayor potencial diagnóstico y terapéutico busca entender mejor la composición y el funcionamiento de la grasa corporal, el tejido adiposo. Aunque el camino hacia el desarrollo de nuevas terapias está plagado de moléculas y vías terapéuticas que se quedan por el camino, la comunidad científica está alumbrando novedosas evidencias que permitan dar el siguiente paso y dibujar posibles vías para tratamientos personalizados. En este sentido, el reto de la investigación traslacional es llevar ese conocimiento del laboratorio al desarrollo de nuevas terapias y estrategias más precisas.  

El tejido adiposo ha pasado de contemplarse como un simple depósito de energía a ser una pieza clave para entender y abordar la obesidad. Más allá del clásico Índice de Masa Corporal (IMC), conocer la cantidad, distribución y funcionamiento de la grasa corporal aporta información relevante sobre la salud metabólica y el riesgo asociado a la obesidad y sus comorbilidades. Además de almacenar energía, este tejido es capaz de liberar hormonas, lípidos y otras señales que se comunican con otros órganos e intervienen en el apetito y la inflamación. Dentro de este tejido, que se divide en pardo y blanco, este segundo tipo de grasa desempeña un papel fundamental como la principal responsable de almacenar la energía. Cuando este tejido presenta disfunciones en su funcionamiento o se ve sobrepasada su capacidad de almacenamiento energético es cuando da lugar a la obesidad y sus patologías asociadas.

Vesículas extracelulares: un ‘caballo de troya’ con potencial para mejorar el rendimiento de los fármacos

En este tejido se centra una de las líneas en las que trabaja María Pardo líder del Grupo Obesidómica (Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago-IDIS) e investigadora Sanitaria A1 del Servizo Galego de Saúde (Sergas).

El objeto de su análisis dentro del estudio de la grasa blanca son las denominadas vesículas extracelulares, unas nanopartículas que liberan todas las células del organismo y que contienen un valioso material biológico activo. Pardo, que también es vicepresidenta del Grupo Español de Innovación e Investigación en Vesículas Extracelulares, se refiere a estas partículas como una suerte de ‘caballo de troya’, en tanto que tienen la capacidad de viajar por el organismo llevando ese material biológico (proteínas, lípidos, ADN, ARN y ARN mensajero) para ejercer diversas funciones al interaccionar con otras células o tejidos diana.  

En su equipo fueron pioneros en aislar estas vesículas de la grasa visceral y subcutánea de personas con obesidad para analizar su composición, constatando importantes diferencias entre ambos tipos e identificando biomarcadores propios de cada grasa que viajan en estas vesículas. Más concretamente, resulta de especial interés la información que revela la grasa visceral, como la más implicada en la aparición de obesidad, diabetes e inflamación sistémica.

“Las vesículas extracelulares nos ofrecen una ventana al estado metabólico del tejido adiposo en tiempo real, ya que este las libera de forma continua a lo largo del día”, explica la investigadora. Es por esto que extraer la información que contienen permite saber en tiempo real “qué está ocurriendo en los tejidos que la secretan”, lo cual podría permitir no solo una mejor estratificación de los pacientes a la hora de hacer el diagnóstico, sino diseñar terapias de forma personalizada. 
Pero el estudio no se limita a esa grasa blanca más nociva, sino que también busca explorar el papel de la parda. Se trata de un tejido poco abundante ubicado en el cuello esternón y las clavículas que permite mantener la temperatura corporal. Para ello, consume energía y libera diversas moléculas beneficiosas para el control del metabolismo y el peso corporal.  

En este punto es donde emerge otra prometedora vía de investigación: aprovechar esas señales para convertir la grasa blanca en parda y mejorar las alteraciones asociadas al exceso de peso. Las personas con obesidad poseen menos grasa parda y la que tienen está desactivada, por lo que esta se ha convertido en una prometedora diana terapéutica en la lucha contra la obesidad. En este sentido, existen estudios preclínicos sugieren que la estimulación del tejido adiposo pardo podría contribuir a los efectos metabólicos de los nuevos fármacos anti-obesidad, postulándose como una estrategia complementaria capaz de potenciar los beneficios de estas terapias.

Uno de los retos en este campo de investigación está en poder aislar estas vesículas y saber exactamente de qué tejido proceden una vez que llegan a la sangre. Para ello, Pardo y su equipo están trabajando en la identificación de características de las vesículas en función de si proceden de la grasa blanca, parda, del hígado, u otros tejidos. La investigadora señala que este estudio individualizado tendría una posible aplicación terapéutica: “Esto abriría la puerta a utilizar estas vesículas como una especie de ventana al estado metabólico de cada tejido en tiempo real mediante un simple análisis de biopsia líquida en sangre u otro fluido biológico”.

Ingeniería metabólica de adipocitos: estudio genético para una respuesta adaptada

El estudio de la composición del tejido adiposo también contempla otras líneas de investigación. A través de técnicas de ingeniería metabólica, el análisis de las principales células de este tejido, los adipocitos, permite explorar nuevas vías para combatir la obesidad.

Los modelos para estudiar el tejido adiposo de personas delgadas y obesas van desde los cultivos en 2D hasta los sistemas 3D, microfluídicos y los ratones, y la elección depende de la pregunta biológica, explica Stefania Carobbio, investigadora principal en el Centro de Investigación Príncipe Felipe. "Si necesitamos complejidad, es decir, para estudiar la interacción de diferentes tipos celulares, yo elegiría modelos 3D o modelos de ratón; para un alto rendimiento, modelos más sencillos que puedan ampliarse a 2D o quizás también a 3D", señala. La obesidad y la resistencia a la insulina se recrean con ácidos grasos libres o exposición crónica a insulina, y Carobbio advierte de que "es importante tener en cuenta las características del tejido adiposo obeso, es decir, la MEC, el flujo circulatorio, etc.".

Para estudiar un gen concreto se introducen mutaciones, sobreexpresión o inactivación (knockout) en el tipo celular de interés, a partir de adipocitos primarios de pacientes, que conservan el fenotipo obeso, o de células madre pluripotentes derivadas de pacientes. En su laboratorio, según detalla, "una de las líneas principales de investigación es la expansión saludable del tejido adiposo en el contexto de la obesidad, mediante el estudio de los mecanismos que desacoplan la adiposidad de las complicaciones metabólicas", con fenotipos paradójicos como el de las personas obesas metabólicamente sanas y el de las delgadas metabólicamente enfermas. El trabajo parte de una base genética: "Normalmente partimos de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) o de estudios genéticos en humanos, o de trabajos previos del laboratorio", y después, añade, "cuando identificamos un gen o factor candidato, procedemos a su validación in vitro y, posteriormente, in vivo, así como a la integración multiómica". En el mismo entorno investigador trabajan otros grupos, como el del profesor Antonio Vidal-Puig, centrado en la lipotoxicidad y el hígado graso, además de líneas dedicadas al microbioma y a la comunicación entre órganos mediante secretoma y vesículas extracelulares. 

---