Descubren cómo la Covid-19 grave transforma los pulmones y dificulta su recuperación

El pulmón afectado por las formas mortales de la Covid-19, además de perder células esenciales para respirar, cambia su organización interna y la manera en que sus células se comunican entre sí. Un estudio con participación del Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), ubicado en Barcelona, ha trazado un mapa espacial de esta transformación y ha identificado algunos de los mecanismos moleculares que acompañan la progresión del daño y la fibrosis pulmonar.

En el estudio, publicado en Nature Communications, se analizó el tejido pulmonar de 19 pacientes fallecidos por la Covid-19; siete con daño alveolar difuso (DAD) agudo y 12 con DAD proliferativo, junto con muestras pulmonares de control. “El DAD es la lesión pulmonar que aparece en formas graves de síndrome de dificultad respiratoria aguda y constituye una de las principales alteraciones observadas en los casos mortales de esta enfermedad”, explican desde el Institut de Recerca Sant Pau.

Los investigadores, dirigidos por el doctor Manel Esteller, jefe del grupo de Epigenética del Cáncer del IR Sant Pau, profesor de investigación ICREA y catedrático de Genética en la Universitat de Barcelona (UB), estudiaron 91.068 regiones microscópicas del tejido pulmonar y utilizaron como referencia el Human Lung Cell Atlas para identificar y localizar 45 tipos celulares.

“Lo que vemos es que la Covid-19 grave no provoca únicamente daño celular, sino una reorganización profunda del tejido pulmonar. Cambian las poblaciones de células presentes, su distribución y las señales que intercambian entre sí, y esta combinación nos ayuda a entender mejor cómo progresa el daño y por qué puede acabar produciéndose una fibrosis tan intensa”, ha explicado el doctor Esteller.

El análisis muestra que la progresión desde el pulmón normal hacia el DAD agudo y posteriormente el proliferativo va acompañada de una transformación profunda de la composición celular del tejido.

“A medida que avanza el daño, vemos que se pierden células esenciales para el funcionamiento normal del pulmón, como las células endoteliales de los capilares o las células natural killer, mientras aumentan determinadas poblaciones de macrófagos y, de manera especialmente marcada, los fibroblastos peribronquiales. Estos no solo se vuelven mucho más abundantes, sino que, además, se reorganizan formando nichos específicos dentro del tejido, un cambio que está estrechamente relacionado con la respuesta fibrótica que observamos en las fases más avanzadas de la enfermedad”, ha añadido el experto.

La información espacial permitió a los investigadores analizar no solo qué células estaban presentes, sino también cómo se comunicaban entre sí a través de las interacciones entre ligandos y receptores. “Lo que vemos es que el pulmón pone en marcha mecanismos para reparar el daño, pero en los casos más graves esta respuesta puede acabar favoreciendo la formación de tejido fibroso y dificultando la recuperación de su estructura normal. Identificar las señales que impulsan este proceso nos ayuda a entender mejor por qué puede desarrollarse una fibrosis tan intensa y señala puntos concretos que podrían estudiarse en el futuro para intentar frenarla”, ha señalado el doctor Esteller.

El pulmón intenta regenerar los alvéolos

Por otro lado, los investigadores estudiaron el proceso que tiene lugar simultáneamente a la inflamación y la fibrosis: el intento del pulmón de reparar el epitelio alveolar destruido. Los resultados indicaron que, incluso en pulmones con una enfermedad muy avanzada, se mantienen activos programas destinados a regenerarlo, aunque el proceso no se produce de manera uniforme en todo el tejido y puede ser incompleto.

“El pulmón no permanece pasivo ante la lesión. Hemos podido seguir sobre el mismo tejido el intento de los neumocitos de tipo 2 de generar nuevas células de tipo 1 y reconstruir el epitelio alveolar. El problema es que, en estos pacientes, este proceso de regeneración convive con una alteración profunda de la comunicación celular y con una respuesta fibrótica muy intensa, de modo que la arquitectura normal del pulmón no llega a recuperarse”, ha aclarado el experto.

Otras enfermedades pulmonares

Para saber hasta qué punto las alteraciones observadas eran propias de la Covid-19 grave o formaban parte de una respuesta general del pulmón ante una lesión, los investigadores compararon sus resultados con ocho casos de daño alveolar difuso no relacionado con esta enfermedad y con muestras de fibrosis pulmonar idiopática. Las diferencias fueron especialmente claras en los fibroblastos.

“La comparación con otras enfermedades pulmonares nos permite ver que no estamos ante una fibrosis idéntica en todos los casos. En la Covid-19 grave encontramos una combinación particular de tipos celulares, señales moleculares y formas de organización del tejido. Esto es importante porque nos ayuda a distinguir qué cambios forman parte de una respuesta general ante el daño y cuáles parecen estar más estrechamente relacionados con esta enfermedad”, ha concluido el doctor Esteller.

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