Desarrollan un anticuerpo que detiene el cáncer de mama triple negativo en modelos preclínicos

Investigadores del Centro Oncológico Hollings de la Universidad de Carolina del Sur (MUSC) han desarrollado un anticuerpo que bloquea varias de las formas por las que las células de cáncer de mama triple negativo (CMTN) sobreviven, crecen y evaden el sistema inmunitario. En pruebas preliminares, el anticuerpo suprimió el crecimiento del tumor primario y la propagación del cáncer a los pulmones, además de revitalizar las células inmunitarias que combaten el cáncer. Incluso destruyó las células cancerosas que habían dejado de responder a la quimioterapia.

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es uno de los tipos de cáncer de mama más agresivos y resistentes al tratamiento. Crece rápidamente, se propaga precozmente y carece de los receptores hormonales que hacen que otros cánceres de mama sean tratables con terapias dirigidas. Incluso cuando las pacientes responden inicialmente al tratamiento, el cáncer suele reaparecer y es más resistente que antes.

Este estudio preclínico se centró en la proteína secretada relacionada con frizzled 2 (SFRP2), que actúa como facilitador del cáncer: estimula el crecimiento del tumor al apoyar nuevos vasos sanguíneos, bloquear la muerte celular y debilitar las células inmunes que deberían atacar el cáncer.

Este trabajo se basa en casi dos décadas de investigación sobre SFRP2 realizada por la doctora Nancy Klauber-DeMore, oncóloga cirujana de mama y codirectora del Programa de Investigación de Terapéutica del Cáncer del Desarrollo de Hollings. La experta reunió a un amplio equipo multidisciplinario de los departamentos de Oncología Quirúrgica, Bioquímica y Biología Molecular, y Patología y Medicina de Laboratorio de MUSC. "Mi laboratorio identificó por primera vez la función de SFRP2 en el cáncer de mama en 2008", comenta Klauber-DeMore. "Desde entonces, hemos descubierto su mecanismo de acción en el crecimiento, la metástasis y el agotamiento inmunitario del cáncer de mama, y hemos desarrollado un anticuerpo para bloquear SFRP2".

En este estudio, los investigadores probaron los efectos de un anticuerpo monoclonal humanizado, una molécula altamente dirigida diseñada para unirse a SFRP2 e inhibir sus efectos cancerígenos. Para confirmar que SFRP2 podría ser una diana útil para el cáncer de mama triple negativo (CMTN) e investigar su papel en su tratamiento, los investigadores primero examinaron tumores de mama triple negativos humanos. Descubrieron que SFRP2 estaba presente no solo en las propias células tumorales, sino también en las células inmunitarias cercanas, incluyendo linfocitos infiltrantes del tumor y macrófagos. "Esta es la primera vez que se demuestra que SFRP2 se expresa en macrófagos asociados a tumores", informa Klauber-DeMore. "Este hallazgo por sí solo abre una nueva vía para comprender y, potencialmente, manipular el microambiente inmunitario".

Los macrófagos se pueden clasificar en dos tipos: macrófagos M1, que activan el sistema inmunitario para combatir el cáncer, y macrófagos M2, que suprimen la inmunidad para favorecer el crecimiento del cáncer. En el cáncer de mama triple negativo (CMTN), los macrófagos suelen presentar una tendencia hacia el tipo M2. Sin embargo, al ser tratados con el anticuerpo SFRP2, los macrófagos liberaron una oleada de interferón gamma, una señal inmunitaria clave que los impulsó hacia el estado M1, que combate el tumor. En ratones cuyo cáncer ya se había propagado, el anticuerpo aún indujo esta proporción favorable de M1:M2, lo que indica que podría reentrenar al sistema inmunitario para combatir el cáncer incluso en estadios avanzados.

El anticuerpo también reactivó las células T que combaten el cáncer, que a menudo se agotan y dejan de funcionar eficazmente en el cáncer de mama triple negativo. Tras el tratamiento con el anticuerpo, las células T cercanas se volvieron más activas, lo que sugiere que el tratamiento podría fortalecer las respuestas inmunitarias, que suelen estar debilitadas en el cáncer, y reducir el éxito de la inmunoterapia.

El anticuerpo no solo fue eficaz, sino que también fue altamente específico. Al rastrear su movimiento en el cuerpo, los investigadores descubrieron que se concentraba en el tejido tumoral, pero no en órganos sanos ni en células con crecimiento normal. Esta precisión contrasta con las quimioterapias tradicionales, que destruyen las células de forma más generalizada y contribuyen a los efectos secundarios problemáticos que muchos pacientes experimentan durante el tratamiento.

Finalmente, el equipo evaluó si el anticuerpo podía abordar uno de los mayores obstáculos en el tratamiento del cáncer: la resistencia a la quimioterapia. La doxorrubicina, un fármaco estándar utilizado para el cáncer de mama triple negativo, suele ser eficaz al principio, pero muchos tumores finalmente dejan de responder. Tras crear células cancerosas que ya no respondían a la doxorrubicina, los investigadores descubrieron que el anticuerpo seguía provocando una muerte celular intensa en estas células difíciles de tratar. "Es un hallazgo muy alentador", asegura Klauber-DeMore, "porque sugiere que la terapia puede ser efectiva incluso cuando los tratamientos estándar fallan".

Este estudio reveló que el SFRP2 está presente en altos niveles en el ecosistema tumoral: tanto en las células cancerosas como en las células inmunitarias circundantes, incluyendo los linfocitos infiltrantes del tumor y los macrófagos asociados al tumor. Esto sugiere que el anticuerpo SFRP2 podría actuar en múltiples frentes simultáneamente, debilitando el tumor, fortaleciendo la respuesta inmunitaria y evitando la resistencia al tratamiento.

Igualmente importante, fue descubrir que SFRP2 no se acumuló en la sangre sana ni en las células inmunitarias, a diferencia de muchos otros tratamientos inmunitarios. Esto abre la puerta a la adaptación del anticuerpo como una potente terapia contra el cáncer que trata la enfermedad y minimiza los efectos secundarios indeseados.

 

 

 

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