Hallan cómo el síndrome de Down altera el desarrollo del cerebro durante la gestación

Un nuevo mapa molecular esclarece cómo altera el síndrome de Down el desarrollo del cerebro humano antes del nacimiento, un hallazgo que resuelve algunas de las contradicciones que envuelven a esta alteración genética desde hace décadas y que podría sentar las bases para futuras estrategias terapéuticas.

La hazaña ha sido posible gracias a la investigación de un grupo de científicos de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), con el español Luis de la Torre-Ubieta a la cabeza, quienes han utilizado técnicas genómicas que permiten identificar en células individuales los genes a través de más de 100.000 núcleos de muestras de neocorteza prenatal humana obtenidas de 26 donantes previamente genotipados entre las semanas 13 y 23 de gestación, el único periodo durante el cual se generan todas las neuronas corticales que una persona conservará a lo largo de su vida.

"Aquí hay un nuevo nivel de detalle que nunca antes había existido", destaca Luis de la Torre-Ubieta, autor principal del estudio y miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación con Células Madre de la UCLA. "Por primera vez, podemos intentar comprender sistemáticamente lo que sucede en el cerebro en desarrollo de las personas con síndrome de Down".

Sin nuevos hallazgos durante décadas

Históricamente, la investigación sobre el síndrome de Down se ha centrado en dos áreas: el cerebro adulto y la relación del trastorno con la neurodegeneración, llegando a afirmar que la gran mayoría de las personas con síndrome de Down desarrollarán la enfermedad de Alzheimer, generalmente antes de los 60 años.

Lo que permaneció en gran medida sin examinar, a pesar de los claros indicios de que el síndrome de Down es una afección del desarrollo, como volúmenes cerebrales más pequeños detectables mediante resonancia magnética y diferencias cognitivas evidentes desde los 6 meses hasta el año de edad, fue cómo esta afección moldea el propio cerebro en desarrollo.

"Nadie había estudiado directamente el desarrollo del cerebro humano en el síndrome de Down mediante la genómica unicelular", recalca. "Los modelos de ratón y los modelos in vitro son herramientas importantes, pero no ofrecen un método definitivo para comprender lo que ocurre en el cerebro humano; de hecho, han dado lugar a resultados diferentes y a cierta confusión en el campo". Esto se debe, entre otros motivos, a que las diferencias entre los modelos murinos y los humanos.

Sin embargo, el desarrollo de la neocorteza prenatal suele seguir una secuencia rigurosamente orquestada que, en el caso del síndrome de Down, parece interrumpirse. Y es ahí donde los investigadores han puesto el foco.

Una nueva vía de investigación

El estudio reveló que las células progenitoras se precipitan prematuramente hacia la producción de neuronas, agotando su propia reserva y alterando el equilibrio de los tipos de neuronas generadas. En concreto, los investigadores observaron un aumento relativo de las neuronas intratelencefálicas de las capas superiores y una reducción de las neuronas corticotalámicas de las capas profundas.

"Este hallazgo es especialmente relevante porque ofrece una posible explicación al menor tamaño cerebral observado en las personas con síndrome de Down y encaja muy bien con estudios previos", explica en declaraciones a Science Media Centre Mara Dierssen, neurobióloga experta en síndrome de Down y de la Asociación Española para el Avance de la Ciencia. "También muestra un cambio importante en la arquitectura de los circuitos: hay menos neuronas implicadas en regular la entrada de información y más que podrían favorecer un mayor trasiego dentro de la corteza, lo que podría dar lugar a redes menos eficientes y más ‘ruidosas’", añade.

La relevancia del estudio

La relevancia del estudio trasciende el síndrome de Down, ya que los investigadores analizaron específicamente la coincidencia entre las alteraciones moleculares identificadas y los marcadores genéticos de riesgo asociados a otras afecciones neurodesarrollativas y neuropsiquiátricas, como el autismo, la epilepsia y el retraso del desarrollo, encontrando una convergencia sustancial. "El síndrome de Down podría servir de modelo para comprender la discapacidad intelectual y los trastornos neuropsiquiátricos en un sentido más amplio", finaliza de la Torre-Ubieta. "También para descubrir la biología común que subyace a estas afecciones, ya que los mecanismos a menudo aún se desconocen".

“El trabajo es excelente y las conclusiones son importantes y suponen un claro avance en nuestra comprensión de las alteraciones que se producen durante el desarrollo prenatal en el cerebro de una persona con síndrome de Down", explica José Ramón Alonso, catedrático de Biología Celular de la Universidad de Salamanca. "Es una auténtica hoja de ruta para analizar en más detalle procesos clave como la proliferación (generación de una población suficiente de neuronas), migración (las células formadas se mueven hasta su destino definitivo), formación de conexiones (sinaptogénesis), supervivencia celular, desarrollo de patrones de actividad, etc", añade.

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