Un ARN "a medida" abre una nueva vía para tratar enfermedades genéticas sin tratamiento

Investigadores de la Universidad de Toronto (Canadá) han desarrollado un enfoque terapéutico de ARN de última generación con el potencial de tratar una amplia gama de enfermedades genéticas que comparten ciertas mutaciones causantes de la enfermedad.

Este trabajo, publicado en 'Science' impulsa una plataforma emergente en medicina genética centrada en el ARN de transferencia (ARNt). El equipo diseñó el ARNt para ayudar a las células a superar las señales de parada prematuras y completar la producción de proteínas completas que, de otro modo, estarían truncadas o ausentes.

Bowen Li, profesor asociado de la Facultad de Farmacia Leslie Dan de la Universidad de Toronto y director del estudio, asegura que la investigación podría sentar las bases para una nueva clase de fármacos diseñados para tratar diversas enfermedades genéticas mediante una estrategia terapéutica común.

"Existen tantos tipos de mutaciones causantes de enfermedades -muchas de las cuales afectan solo a un pequeño número de personas- que desarrollar una terapia génica independiente para cada mutación individual es extremadamente difícil", incide Li.

"Con las terapias basadas en ARNt, nuestro objetivo es desarrollar un enfoque terapéutico común que pueda abordar el mismo tipo de mutación en muchos genes y enfermedades diferentes, incluidas afecciones raras que actualmente tienen pocas o ninguna opción de tratamiento eficaz", añade.

Li y su equipo se centraron en las "mutaciones sin sentido". Estas mutaciones introducen una señal de parada prematura en las instrucciones genéticas para la producción de proteínas. El resultado: las células pueden producir poca o ninguna proteína funcional completa, lo que altera funciones vitales de maneras difíciles de tratar.

Aunque se estima que las mutaciones sin sentido causan solo alrededor del 11% de los trastornos genéticos hereditarios, estos se cuentan por miles, incluyendo subtipos de fibrosis quística y ciertas enfermedades musculares y neurológicas.

El estudio demuestra que el ARNt puede modificarse genéticamente para suprimir las mutaciones sin sentido causantes de la enfermedad y restaurar la producción de proteínas completas en diversos modelos de fibrosis quística, tanto de laboratorio como preclínicos. Los investigadores también descubrieron que este enfoque puede combinarse con los fármacos existentes para la fibrosis quística, lo que sugiere el potencial de una terapia combinada.

"El mismo tipo de señal de parada prematura puede aparecer en muchos genes diferentes, causando enfermedades que afectan a los pulmones, el cerebro, los músculos y otros tejidos", explica Li. "Nuestro objetivo a largo plazo es desarrollar medicamentos de ARNt que reconozcan estas señales de parada compartidas, de modo que una estrategia terapéutica pueda aplicarse a muchas enfermedades genéticas diferentes".

En los últimos años, el tratamiento de la fibrosis quística se ha transformado gracias a una oleada de fármacos llamados moduladores de CFTR, como Trikafta. Sin embargo, estos no son eficaces para aproximadamente uno de cada diez pacientes cuya enfermedad se origina por una mutación sin sentido. La fibrosis quística impide que las células transporten sal y agua, lo que provoca que la mucosidad obstruya las vías respiratorias y el intestino. Los moduladores reparan y activan la proteína CFTR deformada que controla este flujo. Pero no pueden arreglar lo que nunca se formó.

Los investigadores de la Universidad de Toronto se propusieron comprobar si el ARNt podía modificar esta situación. La cuestión no era solo si la proteína CFTR reaparecía, sino si cumplía su función. Y así fue. En células de las vías respiratorias humanas con dos mutaciones sin sentido comunes, la proteína reapareció y funcionó correctamente, permaneciendo presente durante más de 40 días. Pruebas preclínicas posteriores apuntaron en la misma dirección.

Jim Hu y Tanja Gonska, miembros del equipo de investigación, ambos científicos de SickKids (Canadá) con nombramientos en la Facultad de Medicina Temerty de la Universidad de Toronto, facilitaron el acceso a tejido de un paciente con fibrosis quística que presentaba un genotipo CFTR complejo con cuatro mutaciones -dos de ellas sin sentido- que lo hacían resistente a los medicamentos existentes.

Estas muestras se cultivaron en modelos en miniatura llamados organoides. Si bien ni el ARNt modificado ni Trikafta tuvieron un efecto significativo por sí solos, las células del paciente respondieron positivamente cuando se utilizaron conjuntamente. El ARNt restauró la producción de la proteína completa y proporcionó a Trikafta la base sobre la cual actuar.

Los investigadores afirman que el estudio representa un importante avance para demostrar el potencial terapéutico del ARNt. El laboratorio de Li busca extender este enfoque a otros órganos, cada uno de los cuales requerirá un sistema de administración especializado. En el caso de los pulmones, el equipo ha demostrado que sus partículas pueden sobrevivir al ser convertidas en una fina niebla, un primer paso hacia un tratamiento que los pacientes podrían inhalar en casa.

La investigación contó con el apoyo de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, el Consejo de Investigación en Ciencias Naturales e Ingeniería, Fibrosis Quística Canadá, la Fundación de Fibrosis Quística, el Fondo Nuevas Fronteras en la Investigación, el Programa de Cátedras de Investigación de Canadá, el Fondo Connaught, el Instituto de Descubrimiento Harrington y los Institutos Nacionales de Salud.

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