Una terapia genética personalizada mejora el habla y permite volver a andar a Connor Dalby, un joven con epilepsia rara

Connor Dalby nació con una mutación espontánea en el gen SCN2A, una alteración genética muy poco frecuente que afecta aproximadamente a uno de cada 80.000 niños y que se encuentra entre las causas más habituales de epilepsia infantil grave y autismo monogénico. A los ocho meses comenzó a sufrir crisis epilépticas que llegaron a superar las 50 al día y los médicos llegaron a pensar que no sobreviviría más allá de los cinco años. Sin embargo, a los 15 años ha conseguido dar sus primeros pasos sin ayuda gracias a una terapia genética personalizada cuyos resultados se publican ahora en la revista Nature Medicine.

El tratamiento pertenece a una nueva generación de terapias basadas en oligonucleótidos antisentido (ASO), moléculas diseñadas específicamente para la mutación de cada paciente. En el caso de Connor, los investigadores desarrollaron un fármaco capaz de bloquear únicamente la copia alterada del gen SCN2A, responsable de la enfermedad, mientras la copia sana continúa funcionando con normalidad. De esta forma se reduce la producción de las proteínas que provocan la hiperactividad neuronal sin modificar el ADN del paciente.

Tras recibir las dos primeras dosis, administradas mediante inyecciones en el líquido cefalorraquídeo, las crisis epilépticas disminuyeron un 90%. Además, Connor comenzó a recuperar funciones que nunca había desarrollado, como caminar de forma independiente, y también experimentó mejoras en el habla, los síntomas asociados al autismo y su calidad de vida. Como el tratamiento no modifica permanentemente el genoma, debe administrarse de forma periódica para mantener sus efectos.

El estudio también incluye a un segundo paciente de nueve años con una mutación diferente en el mismo gen. En su caso, la reducción de las crisis epilépticas fue del 26%, aunque los investigadores también observaron mejoras en el habla, la movilidad y algunos síntomas relacionados con el autismo. En ninguno de los dos ensayos se registraron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento.

La investigación ha sido liderada por la neuróloga Olivia Kim-McManus, de la Universidad de California en San Diego y el Instituto Rady de Medicina Genómica Infantil, en colaboración con la fundación n-Lorem, dedicada al desarrollo gratuito de terapias personalizadas para pacientes con enfermedades genéticas ultrarraras. Connor fue el primer beneficiario del programa y recibió la designación de "Paciente 001".

"Estamos encantados con los beneficios que observamos en los pacientes tratados con ASO. Muchos comienzan el tratamiento con la enfermedad en una fase muy avanzada y habían perdido hitos clave del desarrollo. Resulta extraordinario ver cómo recuperan habilidades o alcanzan otras que nunca habían conseguido", afirma Stanley Crooke, fundador y director ejecutivo de n-Lorem. Según explica, más de 50 pacientes han recibido ya este tipo de tratamientos con un perfil de seguridad "excelente".

Aunque se trata de ensayos individualizados diseñados para un único paciente, los autores creen que el trabajo puede tener un impacto mucho mayor. Tras analizar el genoma de otros afectados por alteraciones en SCN2A, estiman que alrededor del 16% podría beneficiarse de una estrategia terapéutica similar. Este avance se suma a otros éxitos recientes de los oligonucleótidos antisentido en enfermedades raras y refuerza el potencial de la medicina de precisión para tratar patologías genéticas que hasta hace pocos años se consideraban incurables.

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