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Científicos españoles descubren que el origen de la ELA podría estar en la acumulación de 'proteínas basura'

Los investigadores del CNIO han aportado una nueva hipótesis para entender el origen de la esclerosis lateral amiotrófica

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Científicos españoles descubren que el origen de la ELA podría estar en la acumulación de 'proteínas basura'

Por Andrea Martín

22 de marzo de 2024

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa donde las neuronas responsables del movimiento comienzan a morir y se pierde progresivamente el control de los músculos. A día de hoy se desconocen las causas de la ELA y no hay un tratamiento eficiente.

Un trabajo publicado en la revista Molecular Cell, realizado por un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha aportado la primera evidencia de que una causa de la ELA podría ser la acumulación en las neuronas motoras de “proteínas basura”, es decir, proteínas sin ninguna función que se acumulan indebidamente e impiden el funcionamiento correcto de la célula. En concreto, estas proteínas no funcionales son proteínas ribosomales, que normalmente constituyen los ribosomas, factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas.

Este estudio aporta una nueva hipótesis para entender el origen de ELA, al sugerir que tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales.

Un “alquitrán” que bloquea el ARN

La mayoría de pacientes con ELA hereditario comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas tóxicas ricas en el aminoácido arginina. La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y el ARN “como si fueran alquitrán”, lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos.

El estudio muestra que la toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas. Por ello, “la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas”, explica Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica CNIO. “Estas proteínas acaban colapsando los sistemas de limpieza celular, lo que finalmente deriva en la muerte de las neuronas motoras”.

Los autores de este trabajo sugieren, por primera vez, una similitud entre la causa de la ELA y otro tipo de enfermedades conocidas como ribosomopatías, también asociadas a la acumulación de proteínas ribosomales disfuncionales de manera generalizada en todas las células del cuerpo humano. “Dado que el problema es el exceso de basura ribosomal, exploramos estrategias para que las células produzcan menos ribosomas”, explica Fernández-Capetillo. Para lograrlo apagaron con manipulación genética y farmacológica dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro, comprobando que, en efecto, al producir menos “basura”, la toxicidad se reduce.

No obstante, Fernández-Capetillo indica que estos resultados deben ser interpretados con prudencia. “Estamos en los primeros pasos para ver si podemos dar un ángulo terapéutico a estos descubrimientos”. De momento, estos experimentos simplemente indican “la posible existencia de vías que no se habían explorado para buscar tratamientos” contra la ELA.

Una nueva causa de envejecimiento

En este nuevo estudio los autores también describieron un nuevo factor causal del envejecimiento: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la producción de ribosomas.

El nucléolo es el componente celular donde se sintetizan los ribosomas. En las últimas décadas se ha observado que una de sus funciones es también detectar situaciones de estrés en la célula, como daño en el ADN o falta de nutrientes.  

En animales, los autores observaron que; al tener en el organismo la toxina encontrada en pacientes de ELA y en consecuencia inducirles un fuerte estrés nucleolar, estos animales envejecían muy rápido. Basándose en sus estudios previos comprobaron que este envejecimiento también se debía a la acumulación de proteínas ribosomales no funcionales. Por ello, cuando a los animales se les administraba un fármaco que reduce la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicaba.

Este trabajo “es la primera evidencia experimental que muestra que generar estrés nucleolar acelera el envejecimiento en un mamífero adulto”, asegura Fernández Capetillo.



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